セミナーポイント
■講座のポイント
細胞分泌小胞エクソソームは、生体を構成する殆ど全ての細胞が分泌し、体液中に多量に存在します。microRNAや酵素等の生理活性分子を内包し、周辺の細胞に取り込まれることで、疾患進展も含む細胞間情報伝達を担っています。リキッドバイオプシーにおけるエクソソームを用いた疾患診断の技術開発に加えて、エクソソームは、薬学的な高い優位性（免疫制御が可能、細胞間コミュニケーション経路の利用、機能性人工分子の内包・提示が可能、遺伝子工学の活用、血液脳関門の通過等）を有することから、次世代の薬物送達ツールとして大きく期待されています。さらに、このエクソソームに、疾患関連タンパク質の認識や、細胞内移行を助ける機能性ペプチドを人工的に修飾することで、薬物送達の効率性、及び、細胞標的性を大きく上昇させることが可能、ということもわかってきています。
本講演では、エクソソームを基盤としたDDS開発研究を中心に、エクソソームを取り扱う上での注意事項、単離方法、診断・治療応用、遺伝子工学・ペプチド化学を基盤としたエクソソーム薬物送達技術と機能性ペプチドの活用技術、及び、世界的動向を解説します。
■受講後、習得できること
エクソソームの基礎、取り扱いの注意点、診断・治療応用の情報、薬物送達技術
膜透過性ペプチドを含めた機能性ペプチドの特徴、エクソソームの簡便な化学修飾・可視化法、それらを活用したDDS技術と動向
■講演中のキーワード
エクソソーム、細胞分泌小胞、マクロピノサイトーシス、薬物送達、細胞標的、抗がん活性
セミナー内容
■講演プログラム
1. はじめに
2. 細胞分泌小胞の基礎（種類と物性、分泌・細胞内移行機序）
3.エクソソームを基盤とした診断・治療技術（世界的な動向）
〜有害なエクソソームと有益なエクソソームの使い分け〜
3-1. 診断技術
3-2. 治療技術（臨床研究も含む）
4. エクソソームの検出・回収、取り扱いの注意点
4-1. 各種エクソソームの回収方法（長所と短所）
4-2. エクソソーム検出技術
4-3. 実験経験からのエクソソーム取り扱いの注意点
5. 機能性ペプチドの基礎
5-1. ペプチド創薬（中分子創薬）の基礎
5-2. 膜透過性ペプチドの概要
5-3. 受容体標的ペプチドの概要
6. エクソソームを基盤とした薬物送達技術
6-1. エクソソームへの薬物内包
6-2. 遺伝子工学を用いたエクソソーム膜へのタンパク質発現
6-3. 機能性ペプチド修飾型エクソソームの調製
6-4. 受容体標的と薬物送達
6-5. 国内外の開発事例
7.エクソソーム研究に役立つ化学技術
7-1. 蛍光の基礎とエクソソーム動態検出への応用
7-2. ペプチド合成の基礎
7-3. Bioconjugate Chemistry
8. 将来展望
■本テーマ関連論文など
Nakase, I., Futaki, S. Combined treatment with a pH-sensitive fusogenic peptide and cationic lipids achieves enhanced cytosolic delivery of exosomes. Sci. Rep. 5, 10112 (2015).
Nakase, I., Kobayashi, N.B., Takatani-Nakase, T., Yoshida, T. Active macropinocytosis induction by stimulation of epidermal growth factor receptor and oncogenic Ras expression potentiates cellular uptake efficacy of exosomes. Sci. Rep. 5, 10300 (2015).
Nakase, I., Noguchi, K., Aoki, A., Takatani-Nakase, T., Fujii, I., Futaki, S. Arginine-rich cell-penetrating peptide-modified extracellular vesicles for active macropinocytosis induction and efficient intracellular delivery. Sci. Rep. 7, 1991 (2017).
Nakase, I., Ueno, N., Katayama, M., Noguchi, K., Takatani-Nakase, T., Kobayashi, N.B., Yoshida, T., Fujii, I., Futaki, S. Receptor clustering and activation by multivalent interaction through recognition peptides presented on exosomes. Chem. Commun. 53, 317-320 (2017).
Takenaka, T., Nakai, S., Katayama, M., Hirano, M., Ueno, N., Noguchi, K., Takatani-Nakase, T., Fujii, I., Kobayashi, S.S., Nakase, I. Effects of gefitinib treatment on cellular uptake of extracellular vesicles in EGFR-mutant non-small cell lung cancer cells. Int. J. Pharm. 572, 118762 (2019).
Nakase, I., Ueno, N., Matsuzawa, M., Noguchi, K., Hirano, M., Omura, M., Takenaka, T., Sugiyama, A., Bailey Kobayashi, N., Hashimoto, T., Takatani-Nakase, T., Yuba, E., Fujii, I., Futaki, S., Yoshida, T. Environmental pH stress influences cellular secretion and uptake of extracellular vesicles. FEBS Open Bio. 11, 753-767 (2021).
Noguchi, K., Obuki, M., Sumi, H., Klusmann, M., Morimoto, K., Nakai, S., Hashimoto, T., Fujiwara, D., Fujii, I., Yuba, E., Takatani-Nakase, T., Neundorf, I., Nakase, I. Macropinocytosis-inducible extracellular vesicles modified with antimicrobial protein CAP18-derived cell-penetrating peptides for efficient intracellular delivery. Mol. Pharm. 18, 3290-3301 (2021).
Nakase, I. Biofunctional peptide-modified extracellular vesicles enable effective intracellular delivery via the induction of macropinocytosis. Processes 9, 224 (2021).
Nakase, I., Takatani-Nakase, T. Exosomes: Breast cancer-derived extracellular vesicles; recent key findings and technologies in disease progression, diagnostics, and cancer targeting. Drug Metab. Pharmacokinet. 42, 100435 (2022).
Hirase, S., Aoki, A., Hattori, Y., Morimoto, K., Noguchi, K., Fujii, I., Takatani-Nakase, T., Futaki, S., Kirihata, M., Nakase, I. Dodecaborate-encapsulated extracellular vesicles with modification of cell-penetrating peptides for enhancing macropinocytotic cellular uptake and biological activity in boron neutron capture therapy. Mol. Pharm. 19, 1135-1145 (2022).
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