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出版物
＜最新ガイドライン改正をふまえた＞
生物学的同等性試験
発刊・体裁・価格
●こちらの書籍は絶版となりました
発刊 2007年5月 定価 74,550円（税込）
体裁 B5判 426ページ ISBN 978-4-901677-81-3
 
◎最新のガイドライン改正とは？ 処方変更・含量違い・後発医薬品などの改正部分を詳細に解説！
●投与条件・具体的な実施法がわからない・・・・だからこそ、生物学的同等性試験計画・ 実施法を細かく記載！
●経口徐放製剤・非経口投与製剤・局所皮膚的用剤・処方変更・開発段階における同等 性をわかりやすく解説！
●分析法バリデーション・・・・適用する分析能パラメーターとは？ 溶出試験報告
書の記載方法とは？
●同等性の解析ソフト・・・・・・生物学的同等性解析の判定法って？
SASによる解析、WinNolinによる解析とは？
●生物学的同等性デザインとは？
●品質再評価の目的とは？
●日米欧（3極）との様々な比較をアンケートから収集した疑問の答えがここに！
●もう怖くない！申請資料作成のポイントを具体的な事例を用いてしっかりと対応！
●申請側だけでなく、審査側からの申請資料の問題点を把握できる！
●ジェネリック医薬品の情報、問題提起に対する考察も充実！
執筆者一覧（敬称略）
●緒方 宏泰（明治薬科大学）
●青柳 伸男（国立医薬品食品衛生研究所）
●石川 英司（大日本住友製薬（株））
●石澤 孝之（明治製菓（株））
●川口 敦弘（三菱ウェルファーマ（株））
●山内 仁史（埼玉第一製薬（株））
●川村 尚久（埼玉第一製薬（株））
●四方田 千佳子（国立医薬品食品衛生研究所）
●大河内 一宏（武田薬品工業(株)）
●谷口 和也（東和薬品（株））
●犬伏 孝一（田辺製薬（株））
●西堀 敦（（株）ベルシステム24）
●今井 康彦（（元）アステラス製薬(株)）
●豊田 弘（沢井製薬（株））
●中田 雄一郎（参天製薬(株)）
●長岡 寛明（長崎国際大学）
●小林 征雄（小林技術研究所 明台化工(株））
●陸 寿一（沢井製薬（株））
●朝野 芳郎（ファイザー(株)）
●谷河 賞彦（バイエル薬品(株)）
●小林 直芳（塩野義製薬（株））
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目次
第1章 生物学的同等性概説
1．生物学的同等性とは
2．生物学的同等性を表す指標
2．1 全身適用の医薬品の場合
2．2 局所皮膚適用製剤の場合
3．生物学的同等性試験法の概要
3．1 被験者
3．2 投与条件
3．3 試験計画
3．4 評価法
3．5 経口固形製剤の生物学的同等性評価における溶出試験の利用
4．まとめ
第2章 改正ガイドラインによる重要点
1．後発医薬品ガイドライン
1．1 標準製剤の選定
1．2 溶出試験液の変更
1．3 溶出挙動の同等性と類似性の使い分け
1．4 判定値の修正
1．5 難溶性薬物を含む徐放性製剤
1．6 その他
2．処方変更ガイドライン
2．1 微量成分の変更における標準製剤の選定
2．2 基本処方から基準処方への表記変更
2．3 その他
3．含量違いガイドライン
3．1 標準製剤
3．2 基準処方の設定
3．3 含量違い製剤の同時申請
4．局所皮膚適用製剤の後発医薬品のためのBE試験
4．1 後発品の物理化学的特性
4．2 生物学的同等性の許容域
4．3 その他
第3章 生物学的同等性試験の計画
第1節 予試験
1．目的
2．文献調査
3．予試験
3．1 予試験の計画と実施
3．2 必要例数の推定
3．2．1 例数設計の考え方
3．2．2 例数設計の計算例
4．標準製剤と試験製剤
4．1 標準製剤の選択
4．2 試験製剤
第2節 実験計画
1．試験の割り付け
2．例数
3．被験者の選択
第3節 投与条件
1．投与量
2．投与法
2．1 経口通常製剤及び腸溶性製剤
2．2 経口徐放性製剤
2．3 非経口投与製剤
第4節 生物学的同等試験の実施と薬物分析
1．試験の実施
1．1 倫理及びGCP遵守
1．2 志願者の同意
1．2．1 同意説明文書への記載事項
1．2．2 同意取得の方法
1．3 スクリーニング及び試験における観察・検査
1．4 除外基準
1．5 被験者の管理
1．6 体液試料の採取
2．体液中薬物濃度の測定
2．1 分析法バリデーション
2．1．1 安定性
2．1．2 真度
2．1．3 精度
2．1．4 特異性
2．1．5 回収率
2．1．6 検量線
2．1．7 定量限界
2．2 試料の測定
2．2．1 検量線用標準試料及びQuality Control試料
2．2．2 分析結果の採用と再測定
第5節 生物学的同等性の評価
1．同等性評価パラメータ
2．参考パラメータ
3．生物学的同等の許容域
4．統計学的解析と生物学的同等性の判定
4．1 90%信頼区間法と2つの片側検定による評価
4．2 90%信頼区間法の計算例
4．2．1 パラメトリック法
4．2．2 ノンパラメトリック法
4．3 例数追加試験の解析
第6節 溶出試験の実験法
1．経口通常製剤および腸溶性製剤における溶出試験
1．1 試験条件
1．2 薬物、製剤特性によるパドル回転数ならびに試験液
1．3 標準製剤と試験製剤
1．3．1 標準製剤
1．3．2 試験製剤
1．4 溶出挙動の類似性評価
1．4．1 ラグ時間の補正と類似性評価方法
1．4．2 判定基準
2．徐放性製剤の溶出試験
2．1 試験条件
2．2 試験装置及び回転数ならびに試験液
2．3 標準製剤と試験製剤
2．3．1 標準製剤
2．3．2 試験製剤
2．4 溶出挙動の類似性及び同等性評価
2．4．1 溶出挙動の類似性及び同等性の評価方法
2．4．2 溶出挙動の類似性判定基準
2．4．3 溶出挙動の同等性判定基準
3．溶出試験におけるバリデーション
3．1 溶出試験に用いる装置のキャリブレーションならびに薬物の試験液中での 安定性
3．2 分析法
第7節 試験計画の主要箇所改正点
1．生物学的同等性試験（ヒト）における主要改正点
2．溶出試験における主要改正点
2．1 経口通常製剤及び腸溶性製剤
2．1．1 経口通常製剤及び腸溶性製剤における主な改定事項
－標準製剤の選択
－溶出試験条件
－判定基準
2．2 徐放性製剤
第4章 生物学的同等性試験の実施方法
第1節 生物学的同等性試験の実施方法
1. 経口通常製剤及び腸溶性製剤」の生物学的同等性試験
1．1 生物学的同等性試験
1．2 予試験
2．生物学的同等性試験の進め方（対象集団、生物学的同等性の判定と例数追加試験）
－対象集団
－生物学的同等性の判定と例数追加試験
第2節 ヒト生物学的同等性試験の具体的な実施法
1．準備
2．試験計画
2．1 試験計画、例数、被験者に関して
2．2 投与条件に関して
2．3 測定に関して
2．4 その他の留意点
3．プロトコールの作成
4．治験実施医療機関及び治験責任医師の選定
5．生物学的同等性試験の実施例
5．1 試験計画
5．1．1 実施計画
5．1．2 例数及び被験者
5．2 実施
5．2．1 投与条件
5．2．2 測定
5．2．3 休薬期間
第3節 データ・計算結果を含む数値例
1．例数設計
2．分散分析
3．生物学的同等性試験結果の報告と具体例
4．統計解析ソフト
5．グローバルで開発中の製剤の試験結果の報告
第4節 体液測定と安全性のデータの取り方
1．測定時間の設定根拠・重要性
2．分析
3．安全性に関して
4．開発中の製剤
第5節 試験実施における安全確保について
第5章 経口徐放性製剤
1．即放性製剤と徐放性製剤の放出性の相違
2．食事条件と生物学的同等性
3．個人差と生物学的同等性
4．製剤の消化管内移動と生物学的同等性
5．生物学的同等性試験
5．1 後発徐放性製剤に対する要求事項
5．2 ヒト試験
5．3 生物学的同等性の評価法
第6章 非経口投与製剤
1．非経口投与製剤における生物学的同等性試験のガイドライン
2．各投与経路における製剤と生物学的同等性試験
2．1 注射剤
2．1．1 静脈注射剤
2．1．2 筋肉内注射剤
2．1．3 皮下注射剤
2．2 粘膜適用製剤
2．2．1 坐剤
2．2．2 口腔粘膜付着剤
2．2．3 経鼻吸収製剤
第7章 局所皮膚適用製剤の生物学的同等性
1．標準製剤と試験製剤
2．生物学的同等性の許容域
3．生物学的同等性試験
3．1 皮膚薬物動態学的試験
3．2 薬理学的試験
3．3 残存量試験
3．4 薬物動態学的試験
3．5 臨床試験
3．6 In vitro効力試験
3．7 動物試験
4．暴露量試験
第8章 製剤変更時における生物学的同等性試験
1．処方変更及び含量違いガイドラインの改正点概要
1．1 処方変更ガイドライン
1．1．1 用語
1．1．2 溶出挙動の同等性の判定
1．2 含量違いガイドライン
1．2．1 用語，判定法の変更
1．2．2 標準製剤の拡大解釈
2．処方変更及び含量違いガイドラインの処方変更水準と溶出試験
2．1 処方変更及び含量違いガイドラインの処方変更の程度
2．2 処方変更及び含量違いガイドラインの処方変更水準
3．処方変更レベルにおける生物学的同等性試験
3．1 処方変更水準と必要とされる試験
3．2 処方変更及び含量違いガイドラインにおける溶出試験における同等性の判定
4．剤形が異なる製剤の追加のための生物学的同等性試験のガイドラインについて
5．製法変更の生物学的同等性試験
第9章 開発段階における生物学的同等性試験
1．国内外の開発段階での製剤変更に関する指針、生物学的同等性試験に関するガイドラインの調査及び結果・考察
2．製薬会社での開発段階での製剤開発戦略とバイオアベイラビリティ評価試験についての調査及び結果・考察
3．開発段階における製剤変更時のバイオアベイラビリティ評価の考え方の提案
第10章 生物学的同等性試験における今後の課題
1．製剤設計と生物学的同等性
2．プロトコール作成上の課題
2．1 採血時間について
2．2 本試験の例数について
2．3 CYPについて
2．4 薬物トランスポーター
3．試験実施上の課題
4．データ解析上の課題
第11章 生物学的同等性試験における溶出試験と分析法バリデーション
1．溶出試験に適用する分析法
1．1 紫外可視吸光度測定法
1．2 ＨＰＬＣ
1．3 イオンクロマトグラフィー
2．分析法バリデーションに適用する分析能パラメーター
2．1 特異性
2．2 直線性
2．3 真度
2．4 精度
2．4．1 併行精度
2．4．2 室内再現精度
2．5 範囲
2．6 頑健性
2．6．1 試料溶液の安定性
2．6．2 HPLCにおける変動要因
2．6．3 紫外可視吸光度測定法における変動要因
3．分析法バリデーションの実施例
3．1 特異性
3．2 直線性
3．3 真度
3．4 精度
3．4．1 併行精度
3．4．2 室内再現精度
3．5 頑健性
3．5．1 溶液安定性
3．5．2 HPLCにおける変動要因
3．5．3 紫外可視吸光度測定法における変動要因
3．5．4 フィルター吸着
4．溶出試験報告書の記載
4．1 試料
4．2 試験結果
第12章 生物学的同等性に関わる統計解析・薬物動態・臨床薬物動態 Q&A
第1節 生物学的同等性の解析におけるソフトの選定と利用法と活用（解析結果とその解釈）
1．生物学的同等性解析の判定法
2．データセットの構造
3．SASによる生物学的同等性解析
4．WinNonlinによる生物学的同等性解析
第2節 試験デザインと解析上の留意点
1．生物学的同等性デザイン
2．生物学的同等性判定
3．生物学的同等性試験の例数設計と脱落例の取り扱い
第13章 品質再評価
1．品質再評価の目的及びその対象
2．品質再評価の流れ
2．1 対象成分の諮問・答申（ステップ1）
2．2 予試験通知（ステップ2）
2．2．1 試験液の追加
2．2．2 回転数の増加
2．2．3 界面活性剤の添加
2．3 再評価指定（ステップ3）
2．3．1 先発企業
2．3．2 後発企業
2．4 公的溶出試験（案）の通知（ステップ4）
2．5 再評価結果（ステップ5）
3．品質再評価の進捗状況
3．1 難溶性物質及び難溶性剤型
3．2 分解性物質
3．3 吸着性物質
3．4 分析法に問題のあるもの
第14章 同等性に関する申請資料作成の留意点
1．生物学的同等性に関するガイドライン
2．コモン・テクニカル・ドキュメント（CTD）
3．審査報告書および申請概要からの事例紹介
4．まとめ
第15章 審査側からみた申請資料上の同等性に関する問題点
1．適用ガイドライン
2．各ガイドラインが適用となる例
2．1 「含量が異なる経口固形剤の生物学的同等性試験ガイドライン」を適用する場合
2．2 「剤型が異なる製剤の追加のための生物学的同等性試験ガイドライン」を適用する場合
2．3 「経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性試験ガイドライン」を適用する場合
2．4 「後発品の生物学的同等性試験ガイドライン」が適用される場合
2．5 開発中の医薬品に対して適用する場合
3．具体的事例
①製剤設計上、各成分の比率が変わらない下記の場合に必要な生物学的同等性試験は何か？
②既承認の10mg錠の他に新たに5mgカプセル剤を製造する場合、どのガイドラインを適用すれば良いか？
③－a 日本で5mg錠が既にA効能で承認されていて、新たにB効能を取得するために10mg製剤をつくることにした。この10mg製剤は5mg製剤の処方の2倍量である。
③－b 海外データとのブリッジングを行う場合、海外には日本のとかなり異なる処方の10mg錠があって、大規模試験を実施している。このような場合、海外10mg錠と日本の10mg錠又は5mg錠の間ではどのような生物学的同等性試験を行えば良いか？
③－c 「外国の5mg錠」がない場合はどうしたら良いか？
④新有効成分含有医薬品として1mg錠と2mg錠があるとする。この同等性をいうためにまず溶出試験で確認することとした。その際に、通常、1mg錠2錠と2mg錠1錠で比較して同等性試験の判断を行う。1mg錠1錠と2mg錠1錠で比較しない理由は？
第16章 日米欧（3極）との比較
第1節 米国の生物学的同等性試験概要及び基準
1．BAとBEの一般的な試験方法
1．1 薬物動態学試験( Pharmacokinetic Study； PK Study)
1．2 インビトロ試験 In Vitro Studies
1．3 BE試験において測定されたBA値の比較及び統計処理
1．4 その他のトピックス
第2節 FDAのガイドラインにおけるIVIVCとBiowaiver
1．IVIVC (In Vitro-In Vivo Correlation)
1．1 IVIVCのレベル
1．2 予測性の評価
2．BAおよびBEのドキュメントとIn Vivo 試験免除（ Biowaiver ）
2．1 溶液
2．2 懸濁製剤
2．3 IR製剤
2．4 溶出制御製剤 Modified-Release Products (MR製剤)
2．5 その他の剤形
第3節 SUPAC：承認取得後の変更に対する同等性の保証
1．経口投与製剤のSUPAC
2．SUPAC-SS
第4節 EUガイドラインの概要
1．実験計画と試験の実施
1．1 BE試験を捕捉するIn vitro 溶出試験
1．2 結果についての報告
1．3 変更 Variation
1．4 IR製剤の含量違い Dose Proportinality
1．5 Superavailability
2．BA/BEガイダンスについて日本、米国、EUの比較
2．1 開発段階でのBA及びBE試験法について
2．2 許可取得後の変更についてSUPACとの比較
第5節 アメリカ版・日本版オレンジブックの比較・相違
1．アメリカ版オレンジブック発刊の背景
2．オレンジブック発刊の目的
3．収載医薬品・構成
4．治療学同等性の判定基準
5．治療学的同等性評価コード
6．特許・独占権情報
7．発刊頻度
第6節 海外のジェネリック医薬品における添加剤の比較（日本との）
1．添加剤に関する薬事規則
1．1 添加物の定義
1．2 使用・承認前例添加剤リスト
1．3 異なる添加剤使用時の必要データ
1．4 添加剤の表示義務
2．日米欧先発医薬品・ジェネリック医薬品添加剤の比較
2．1 ファモチジン20mg錠
2．2 プラバスタチン・ナトリウム10mg錠
2．3 アシクロビルクリーム
第7節 ブリッジングと海外PKデータの活用
1．ブリッジングにおけるPKの試験
2．PKの民族比較
2．1 薬物動態試験デザイン
2．2 例数設計
2．3 線形性の証明
2．4 その他の留意事項
2．4．1 AUCの算出法の問題点
2．4．2 遺伝多型の民族差とPK試験
2．4．3 最終製剤で必要とされる臨床薬物動態データ
3．海外の生物学的同等性試験データの活用
3．1 ガイドラインによる指示事項
3．2 先に実施された生物学的同等性データの利用法
3．2．1 90%信頼区間の結果からの誤差分散の推定
3．2．2 対数モデルを用いた生物学的同等性試験の場合
第8節 国内外のガイドラインの比較
1．試験方法（デザイン）
2．対象被験者
3．対象被験者数
4．薬物動態学的パラメータ
5．生物学的同等性の判定基準
6．その他
第9節 局所皮膚適用製剤に関する日米の比較
1．皮膚薬物動態学 (Dermatopharmacokinetics, DPK)試験について
（DPKの考え方と手法、生物学的同等性に関するFDAの考え方を中心に)
1．1 Dermatopharmacokineticsについて
1．2 局所皮膚適用製剤の同等性証明法
1．3 DPK法の理論的背景
1．4 適用範囲
1．5 FDA Draft Guidance取り下げの背景
1．6 FDA Draft Guidance取り下げ後の動向
（Advisory Committee for Pharmaceutical Science October 22, 2003を中心 に）
1．7 問題点
1．8 日米の手法の相違点
2．SUPAC-SS,，処方の微変更、スケ－ルアップ時等の考え方と手法
（FDA Guidance: Nonsterile Semisolid Dosage Forms: SUPAC-SS）
2．1 SUPAC-SSについて
2．2 SUPAC-SSの意義
2．3 SUPAC-SSの適用範囲
2．4 SUPAC-SSにおけるIn Vitro放出試験法
2．5 国内におけるIn Vitro放出試験の位置付け
第17章 ジェネリック医薬品の情報、品質に関する問題提起に対する考察
1．ジェネリック医薬品が有する情報、データ
1．1 ジェネリック医薬品の製造販売承認の申請に必要とされる資料（データ）の選択の考え方
1．2 ジェネリック医薬品の情報
1．3 ジェネリック医薬品の情報に関する批判についての考察
1．3．1 生物学的同等性は薬物血中濃度を対象に行っている。これで、臨床上の同等性を保証できるのか。
1．3．2 ジェネリック医薬品の情報量は非常に少ない。特に、臨床情報は少ない。これでは、使用できないのではないか。
2. ジェネリック医薬品の化学的品質の担保
2．1 化学的品質に関する批判についての考察
3．製造承認後の医薬品の製品管理
3．1 品質の再評価
3．1．1 品質の再評価の目的
3．1．2 品質の再評価の方法
3．1．3 品質の再評価を受けた医薬品の溶出試験法
3．1．4 日本版オレンジブック（医療用医薬品品質情報集）
3．1．5 新規に製造承認の申請が行われるジェネリック医薬品の溶出試験規格
3．1．6 品質の再評価に関する批判についての考察
3．1．6．1 溶出試験のみで生物学的同等性を再評価できるのか
3．1．6．2 ジェネリック医薬品の溶出速度が先発医薬品と異なる場合が多いとの批判に対する考察
4．ジェネリック医薬品と先発医薬品の間での同等な部分と異なる部分
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