製剤技術継続研修　2024年版
～各工程のトラブルに対応できる知識・技術をイチから習得～

打錠用顆粒製造技術とトラブル対策

■講座のポイント
本講演では，粉砕，ふるい分け、混合，造粒，乾燥、整粒および打錠前混合の各工程における製剤化技術の基礎とトラブル対応に関して解説する。造粒工程では，原薬物性に適した造粒法，原薬物性の改質，攪拌造粒および流動層造粒のメカニズムとそれぞれの造粒法における事例について説明する。

■受講後，修得できること
・粉砕から打錠前混合の各工程における単位操作の基礎とトラブル対策に関する知識
・適切な賦形剤の選択に関する知識
・適正な打錠用顆粒の製造法に関する技術
・攪拌造粒における高収率生産に関する技術
・流動層造粒において造粒顆粒の粒度分布がブロードになる原因と対応
・打錠用顆粒の効率的なスケールアップの進め方に関する技術

■講演内容
1．錠剤に用いられる賦形剤（乳糖，結晶セルロース，マンニトール）

2．粉砕工程
　・粉砕工程におけるポイント（粉砕法とその粉砕限界および粉砕物の平均粒子径と粒度分布）
　・粉砕の基礎原理（せん断、圧縮、摩擦、衝撃）
　・乾式粉砕装置分類
　・被粉砕物の物性と粉砕方法（硬質、もろい、軟質、繊維質などの被粉砕物の粉砕方法）
　・粉砕機の構造と維持管理および粉砕事例

3．ふるい分け工程
　・ふるい分け装置の選定
　・ふるい分けにおける網上粒子の移送状態（振動ふるい、面内ふるい）
　・振動ふるいの位相角度と最大排出量の関係（効率的なふるい分けの操作条件）
　・ふるい分け装置の構造と維持管理

4．混合工程
　・混合メカニズム
　・各種混合機の混合時間と混合達成度
　・混合機における混合条件と混合状態（リボン型と高速攪拌混合機）
　・混合の均一化と偏析
　・密度差のある混合における投入順序
　・混合機の構造と維持管理
　・サンプリングにおける留意点

5．造粒工程
　・造粒の定義と代表的な造粒法
　・PL値（可塑限界）とその簡易測定法
　・各種造粒法（流動層、多機能型、加熱転動、高速撹拌および乾式造粒法）とその顆粒物性
　・原薬物性に適した造粒法と原薬物性の改質（難溶性薬物、難吸収性薬物など）
　・攪拌造粒および流動層造粒のメカニズムと事例
　・攪拌造粒における缶内壁面への付着低減
　・流動層造粒で造粒顆粒の粒度分布がブロードになる原因とその対応策（風量の設定）
　・攪拌造粒と流動層造粒および押し出し造粒で製した顆粒の粒度毎含量分布
　・攪拌転動流動造粒装置（複合型造粒装置）の概要
　・パルス流動層造粒乾燥装置を用いた事例（難流動性原料への対応と仕込み量のアップ）
　・押し出し造粒の事例と添加水の影響
　・噴霧乾燥（噴霧乾燥の特徴と問題点）、噴霧乾燥プロセスの概要と運転実施例
　・流動造粒スプレードライヤーの概要と実施例
　・乾式造粒の概要（微粉の発生を抑える方法）と造粒事例
　・攪拌造粒のスケールアップ事例（撹拌羽根の周速度、加速度を揃えるなど）
　・流動層造粒のスケールアップ事例（結合液の噴霧速度を揃えるなど）

6．乾燥工程
　・乾燥メカニズム
　・乾燥機の選定（粉粒体の熱劣化、乾燥品の形態と品質など）
　・棚式乾燥機での留意点と流動層乾燥法における乾燥条件の最適化（乾燥速度の適正な設定）
　・乾燥機の構造と維持管理

7．整粒工程
　・整粒機の選定（微粉の発生を抑えた）
　・整粒条件による顆粒特性への影響（羽根回転数、スクリーン目開き、整粒時間）
　・整粒機の構造と維持管理（オッシレーター、フラシュミルなど）

8．打錠前混合工程
　・打錠前混合機の選定（滑沢剤混合として望ましい機種）
　・各種混合機と錠剤硬度（ボーレ、タンブラー、V型混合機など）
　・滑沢剤の混合時間と展延状態
　・外部滑沢打錠機の概要

＜質疑応答＞

錠剤製造技術とトラブル対策

■講座のポイント
本講演では，粉体の圧縮機構と打錠で要求される要素と要因および打錠障害のメカニズムと改善策について解説する。「製造プロセスと錠剤品質」に関して、MCS（製剤製造分類システム）の考え方と処方・製造方法を選定するうえでのポイントについて説明する。
また，打錠工程におけるスケールアップの留意点，そして，錠剤の外観検査のポイントについても触れたい。

■受講後，修得できること
・粉粒体の圧縮に関する基礎知識
・打錠障害のメカニズムに関する知識
・打錠障害の原因を正確に把握し，的確に改善するための知識
・錠剤の重量変動の抑制と含量均一性の確保に関する製剤技術
・打錠工程における効率的なスケールアップの進め方に関する技術
・錠剤の外観検査における検査員の教育訓練方法と認定、限度見本の作成についての知識

■講演内容
1．打錠工程
　・原薬（粉体）の圧縮メカニズム
　・原薬（粉体）の圧縮性評価（圧縮特性評価装置によるロータリー打錠機での製造性などの予測）
　・各種造粒法（流動層、多機能型、加熱転動、高速撹拌および乾式造粒法）と錠剤物性
　・打錠で要求される要素（充填性、結合性、離型性）と要因（粉体側、打錠機側）
　・動的流動性（結晶セルロースのグレードによる）
　・錠剤の含有水分と成型性との関係
　・ロータリー打錠機の構造、充填プロセスと金型セットにおける留意点
　・打錠条件の設定（打錠機における予圧/本圧比など）
　・キャッピングの機構および定量的評価法とその改善方法
　・スティッキングの機構および定量的評価法とその改善方法
　・打錠用杵臼の維持管理
　・打錠用粉末の流動性が質量偏差におよぼす影響（安息角、圧縮度）
　・錠剤の重量変動（湿式造粒顆粒および直打法における重量変動の抑制）
　・直打法における諸要因と最も重要な要因（添加剤の選択）
　・直接打錠法における薬物の含量均一性（打錠用粉体、ホッパー内およびターンテーブル上での偏析）　
　・直打法における微量薬物の偏析防止
　・攪拌造粒の打錠障害に関係する留意点と対応策
　・流動層造粒の打錠障害に関係する留意点と対応策
　・造粒顆粒の粒度と打錠障害（キャッピング、スティッキング）の関係
　・打錠障害を起し易い原薬を含む直接打錠法での賦形剤の選択
　・打錠障害を起し易い原薬を含む湿式打錠法での賦形剤の選択
　・結合剤、崩壊剤および滑沢剤の作用機構と選択のポイント
　・錠剤中の薬物と圧縮成形に伴うトラブル（溶融、失活、死滅、コーティング膜の破壊など）
　・滑沢剤の効果（ステアリン酸Mgの金属表面への付着性など）
　・各種混合機（ボーレ型、タンブラー型、Ｖ型等）と錠剤硬度および滑沢剤混合の評価法
　・滑沢剤混合および打錠におけるスケールアップでの問題点
　・打錠機の圧縮プロファイル（各種打錠機における圧縮停滞時間の違い）
　・総圧縮時間によるスケールアップ時の打錠速度の設定
　・打錠工程におけるトラブルの改善事例紹介（激しい打錠障害が発生する原末の錠剤化，
圧縮成型時にフィルム形成とスティッキングが発生、連続打錠によるターンテーブル温度など）

2．外観検査
　・異物に関する薬機法
　・錠剤の異物について（日本薬局方には？）外観検査とは
　・目視の問題点
　　1）異物の大きさと検出率
　　2）目視の時間と能力
　・外観検査機の問題点
　・錠剤の外観検査機（3次元計測技術・光切断法の従来の検査機との比較）
　・外観検査
　　1）検査段階の設定
　　2）検査項目の選定と欠点分類
　　3) 効果的な限度見本、標準見本の作り方（外観検査基準の設定）
　　4) 検査員（パネル）の認定制度、及び教育訓練
　　5）検査結果の評価
　　6）検査結果のフィードバック

＜質疑応答＞

■講座のポイント
フィルムコーティングおよび微粒子コーティングとそのトラブル対策。また，スケールアップの進め方については，研究段階において小型機（試作機）で検討した最適条件を大型機（生産機）に，どのように適応するのか説明する。また，微粒子コーティングの応用として，口腔内崩壊錠およびDDS（薬物送達システム）に関しても触れる。

■受講後，修得できること
・コーティング基剤とコーティングの技術的手法の適切な選択方法に関する知識
・フィルムコーティングに関するトラブルシューティング
・糖衣錠のトラブルとその改善法
・フィルムコーティングに関するスケールアップ技術
・硬カプセル剤の製剤化のポイント
・微粒子コーティング技術による腸溶性、徐放性コーティング粒子を含有する錠剤化方法
・微粒子コーティングに関するスケールアップ技術

■講演内容
1．コーティング工程
　・コーティングの役割
　・コーティングのメカニズム
　・コーティング基剤の評価方法（粘着性の評価）
　・コーティング基剤（水溶性，胃溶性，腸溶性および水不溶性コーティング基剤）
　・糖衣錠のトラブルとその改善法
　・糖衣コーティングとフィルムコーティングのプロセスにおける相違
　・フィルムコーティングの事例
　・水分散系コーティング剤のフィルム形成とコーティング事例
　・乾式コーティングの概要とその事例
　・フィルムコーティングのトラブルシューティング
　・水系コーティング3大トラブルと解決策（剥離、刻印の埋まり、黒ずみ）
　・フィルムコーティン錠用顆粒（フィルムコーティング錠で発生するトラブルに関する造粒法の影響）
　・コーティングにおけるスケールアップでの問題点（糖衣コーティングの均一性）
　・フィルムコーティングのスケールアップ事例（スプレー面積とスプレー速度）
　・フィルムコーティングのスケールアップにおける時間短縮とドラムへの錠剤付着や剥がれの防止

2．硬カプセル
　・剤形としての硬カプセル剤の選択と硬カプセル剤の製剤化のポイント
　・カプセル充填機の概要（チューブ式、タンピング・デスク式など）
　・カプセルへの充填量の変動要因とその抑制方法

3．微粒子コーティング
　・微粒子のコーティング方法
　・微粒子コーティングにおける水溶液系とラテックスでの凝集粒子の発生にいての比較
　・微粒子コーティングの事例（徐放性および腸溶性の微粒子コーティング含有錠）
　・微粒子の乾式コーティング事例
　・近年の微粒子乾式コーティング（結合剤を用いない乾式コーティング法）
　・微粒子コーティングのスケールアップにおける問題点と改善法
　　（①溶出が合わない ②団粒が大量に発生する ③核粒子が破壊されてしまう）
　・最近のコーティング機の動向（錠剤の連続生産システムとしての新規コーティング機の開発）

4．口腔内崩壊錠
　・口腔内崩壊錠の製造方法の推移（第一世代～第五世代）
　・口腔内崩壊錠に用いられる賦形剤（プレミックス型添加剤、高機能マンニトールなど）
　・空隙率を保持した状態で錠剤硬度を高める方法
　・口腔内崩壊錠の事例[球状顆粒（D-マンニトール）を用いたOD錠]
　・多機能化への製剤技術
　　1）苦味のマスキング
　　2）光に不安定な薬物の製剤化
　　3）徐放性有する製剤など
　・口腔内崩壊錠の今後の課題（難溶性薬物と高含有量の製剤化）

5．DDS
　・DDS（薬物送達システム）とは
　・薬物放出制御技術
　　1）膜透過制御型
　　2）マトリックス拡散制御型
　　3）浸食溶解制御型
　　4）浸透圧制御型
　・製品化されている放出型DDS製剤

＜質疑応答＞