無菌医薬品製造

発刊・体裁・価格

発刊　　2012年12月18日　　定価　　68,200円(税込（消費税10％))

体裁　　B5判ソフトカバー　293ページ　　ISBN　978-4-905545-99-6

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こんなことが理解出来ます！

執筆者一覧（敬称略）

●佐々木 次雄 (武蔵野大学)
●高木　肇　　　(NPO法人医薬品・食品品質保証支援センター)　
●河内　健二　 (参天製薬株式会社)
●宮木　晃　　　(上武大学)
●山本　知之 　(千代田テクノエース株式会社)
●中澤　賢　　　(三機工業株式会社)
●清崎　俊雄 　(丸三ケンショウ株式会社)
●吉武　 一　　 (元 日本化薬株式会社)
●昼間　隆治　(株式会社ダイキンアプライドシステムズ)　
●風間　奏一　(野村マイクロサイエンス株式会社)　
●池嶋　規人　(野村マイクロサイエンス株式会社)　
●高岡　文 　　(和光純薬工業株式会社)　
●小田　容三　(ニプロファーマ株式会社)　
●河田　茂雄　(NPO法人医薬品・食品品質保証支援センター)　
●元 製薬企業　品質保証担当者

目次

第1章　無菌医薬品製造管理について
第1節　無菌医薬品製造GMP・PIC/Sを含めた三極におけるレギュレーションの違いと注意点および「無菌操作法による無菌医薬品の製造指針」のポイント
　　1.　PICとPIC/Sの歴史
　　2.　PIC/S加盟の利点とは

第2節　無菌医薬品製造に関連する書類と注意点
　　1.　GMP文書の種類
　　　1.1　文書体系
　　1.2　作成文書の削減方法
　　2.　無菌医薬品関連文書
　　　2.1　ペーパーレス化の要請と文書の関係
　　　2.2　無菌医薬品に係る職員関係
　　　2.3　清浄エリアの管理関係
　　　2.4　無菌医薬品製造設備・機器関係
　　　2.5　原材料・中間製品等の管理関係
　　　2.6　操作手順関係
　　　2.7　支援システム関係
　　3.　無菌医薬品の重要管理項目例
　　　3.1　液調製工程
　　　3.2　ろ過滅菌工程
　　　3.3　充填工程
　　4.　無菌医薬品関連文書の作成
　　　4.1　SOP作成の大原則
　　　4.2　無菌医薬品用SOPの留意点
　　　4.3　文書作成の手順
　　5.　作成漏れし易い事項

第3節　注射剤における製造時の留意点
　　1.　服装具
　　　1.1　3極の服装規定
　　　1.2　洗濯の留意点
　　　1.3　服装具の形状
　　2.　更衣時の留意点
　　　2.1　入室者制限
　　　2.2　更衣前の点検
　　　2.3　更衣方法
　　　2.4　手指消毒の必要性
　　　2.5　着衣者と脱衣者の分離
　　　2.6　更衣方法の合格認定
　　3.　無菌室内での行動基準
　　　3.1　無菌室作業の大原則
　　4.　衛生管理
　　　4.1　消毒液の管理
　　4.2　清掃
　　5.　プロセスシミュレーションテスト
　　　5.1　プロセスシミュレーションテストの留意点
　　　5.2　プロセスシミュレーションテストの実施法
　　　5.3　試験結果の判定
　　6.　アイソレータ
　　　6.1　アイソレータ使用時の留意点
　　　6.2　グローブのリークテスト
　　　6.3　アイソレータの除染
　　7.　製造時の留意点
　　　7.1　洗瓶工程
　　　7.2　瓶滅菌工程
　　　7.3　ゴム栓洗浄滅菌工程
　　　7.4　充填・打栓工程
　　　7.5　巻締工程
　　　7.6　凍結乾燥工程

第4節　点眼剤における製造時の留意点
　　1.　点眼剤の組成と製法
　　　1.1　溶剤
　　　1.2　pH調整（点眼剤の水素イオン濃度）と緩衝剤
　　　1.3　等張化
　　　1.4　防腐剤
　　　1.5　粘稠剤
　　　1.6　懸濁化剤
　　　1.7　着色剤
　　　1.8　容器および保存
　　2.　点眼剤の製造
　　　2.1　水性点眼剤の製造工程
　　　2.2　用時溶解点眼剤の製造工程
　　　　(1)　滅菌処理原料の粉末充填
　　　　(2)　凍結乾燥による粉末充填
　　　2.3　懸濁性点眼剤の製造工程
　　　2.4　作業員への教育プログラム
　　　2.5　防虫防鼠へのプログラム
　　3.　点眼剤の原料秤量工程での留意点
　　　3.1　原料の管理
　　　3.2　原料秤量用天秤の校正
　　　3.3　秤量器具
　　　3.4　原料の風袋容器
　　　3.5　原料秤量作業
　　　3.6　原料秤量時の環境
　　　　(1)　一般的な原料秤量
　　　　(2)　懸濁性点眼剤の原料秤量
　　　3.7　懸濁原薬の異物管理
　　　3.8　高薬理活性の原料秤量
　　4.　点眼剤の調剤工程での留意点
　　　4.1　点眼剤の調剤工程
　　　4.2　調剤槽
　　　4.3　ろ過滅菌フィルター
　　　4.4　貯槽
　　　4.5　無菌エアー窒素の供給
　　5.　点眼剤の充填工程での留意点
　　　5.1　点眼剤の充填工程
　　　5.2　クリーンブースやカステンに囲まれた無菌環境下での無菌充填
　　　5.3　アイソレータシステムによる無菌充填
　　　5.4　RABS(Restricted Access Barrier System)による無菌充填
　　　5.5　成型同時充填(Blow Fill Seal)による無菌充填
　　　5.6　点眼剤の異物検査
　　　5.7　点眼剤容器の完全性

第2章　無菌医薬品製造におけるバリデーションの考え方　
　　1.　バリデーションについて
　　2.　適格性評価（Qualification）とバリデーションについて
　　3.　適格性評価（Qualification）について
　　　3.1　設備の適格性の確認
　　　3.2　稼動性能適格性の確認
　　4.　バリデーションについて　　　　　
　　　4.1　新規に申請の場合には以下の資料が要求される
　　　4.2　実施調査前
　　5.　バリデーションの範囲と種類
　　6.　無菌医薬品の製造・品質管理を行う上での必要な要件
　　　6.1　＜構造設備について＞
　　　6.2　＜製造管理要件＞
　　　6.3　＜職員の衛生管理＞
　　　6.4　＜職員の教育訓練＞
　　7.　無菌医薬品の製造作業における留意点
　　　7.1　＜調製作業及び充てん・閉そく作業＞
　　　7.2　＜滅菌作業＞
　　　7.3　＜異物検査及び密封検査に係る作業＞
　　　7.4　＜容器の洗浄作業等＞
　　　7.5　＜作業時間＞
　　8.　プロセスシミュレーション（培地充てん試験）
　　　8.1　培地を用いる場合
　　　8.2　培地を用いない場合
　　9.　無菌医薬品製造を含むバリデーションの年間計画書と実績表の作成
　　10.　PIC/S及びEU GMPの無菌医薬品の製造
　　11.　PMDAの指導・指摘事項
　　　11.1　ハード面
　　　11.2　ソフト面
　　12.　日本当局のGMP適合性調査について

第3章　無菌医薬品における設備管理
第1節　無菌医薬品製造における構造設備の基本的要点
　　1.　構造設備 の一般要件と解説

第2節　空調設備の要件とその管理
　　1.　無菌医薬品製造施設の空調設備の要件
　　2.　空調設備の設計与条件
　　3.　空調設備の機能とシステム構成
　　　(1)　熱源システム
　　　(2)　空調機（AC、AHU、エアコンなど）
　　　(3)　ダクト系機器類
　　　(4)　自動制御システムと中央監視システム
　　　(5)　環境モニタリングシステム
　　4.　環境要件各論
　　　(1)　温湿度条件
　　　(2)　清浄度条件と気流、換気回数
　　　(3)　室圧、室間差圧、気流方向
　　　(4)　その他トラブルに関する事前対応
　　5.　空調設備の適格性評価
　　　(1)　基本計画〜設計ステージ
　　　(2)　DQ（設計時適格性評価）
　　　(3)　IQ（据付時適格性評価）
　　　(4)　キャリブレーション
　　　(5)　OQ（運転時適格性評価）
　　6.　空調設備の保守管理
　　　(1)　状態監視保全
　　　(2)　定期点検
　　　(3)　日常点検・定期点検の管理のポイント

第3節　クリーンルームにおける清浄管理
　　1.　クリーンルーム環境維持管理のポイント
　　　1.1　整理
　　　1.2　整頓
　　　1.3　清潔
　　　　1.3.1　更衣室での対応
　　　　1.3.2　クリーンルームに入域する際には上記の洗顔以外のステップを実施する。
　　　1.4　清掃
　　　　1.4.1　更衣室
　　　　1.4.2　エアシャワー
　　　1.5　躾と習慣
　　2.　清浄度評価（環境モニタリング方法および考え方）
　　3.　クリーンルーム清掃法および空調洗浄の基礎
　　　3.1　ICRの特徴とその管理
　　　3.2　BCRの特徴とその管理
　　　　3.2.1　クリーン域での対応法
　　　3.3　空調の管理
　　　　3.3.1　外気導入部
　　　　3.3.2　クリーンルーム内（高性能フィルタHEPAフィルタ）

第4節　クリーンルームにおける作業員教育訓練
　　1.　教育訓練の必要性
　　2.　ＧＭＰ教育訓練システムの管理
　　3.　システムの設定と進め方
　　4.　教育訓練システム
　　5.　無菌操作及び無菌操作区域で作業を行う職員の教育訓練
　　6.　教育訓練のポイント
　　　6.1　作業者の健康管理及び安全管理
　　　6.2　機械設備および作業室の清掃・整理整頓
　　　6.3　交差汚染
　　　6.4　更衣と入退室管理
　　　6.5　無塵衣、手指の付着モニタリング
　　　6.6　作業室内での行動基準
　　　6.7　昆虫類の監視測定と対策
　　　6.8　無菌医薬品製造設備の教育
　　　6.9　変更および逸脱についての教育

第5節　無菌医薬品製造に於ける封じ込め技術の基礎とポイント
　　1.　ケミカルハザードの考え方
　　2.　バイオハザードの考え方
　　3.　PIC/Sの中での取り扱い
　　4.　ハザード対応封じ込めについて

第4章　無菌医薬品製造所の国内・海外査察への対応
　　1.　実地調査の流れ
　　2.　実地調査の実績
　　3.　実地調査日程の流れ
　　4.　無菌医薬品製造所での指摘事項、指導事項及びその概要
　　　4.1　プラントツアー
　　　　4.1.1　(保管区域）
　　　　4.1.2　(サンプリング室)
　　　　4.1.3　(製造区域)
　　　　4.1.4　(製造用水設備）
　　　　4.1.5　(空調設備）
　　　　4.1.6　(品質管理区域）
　　　4.2　書面調査

第5章　滅菌保証について
　　1.　滅菌のポイント
　　　1.1　滅菌の本質
　　　1.2　主な滅菌方法・装置とそのポイント
　　　　(1)　直接接触による蒸気滅菌法
　　　　(2)　水性液体の蒸気滅菌法
　　　1.3　滅菌方法の選択にあたって
　　2.　滅菌保証および滅菌バリデーションの留意点
　　　2.1　指標体使用の意義
　　　2.2　指標体の分類と取扱い
　　　2.3　滅菌条件設定方法
　　　2.4　滅菌バリデーションにおける留意点
　　3.　滅菌保証に関する今後の課題と展望

第6章　製薬用水の管理
　　1.　製薬用水の品質管理（警報基準値と処置基準値に関して）
　　　1.1　概要
　　　1.2　製薬用水の品質管理方法に関する規定
　　　　1.2.1　第十六改正日本薬局方　参考情報　製薬用水の品質管理
　　　　1.2.2　無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針
　　　　1.2.3　国外における製薬用水の品質管理、警報基準値と処置基準値
　　2.　製薬用水の日常管理
　　　2.1　概要
　　　　2.1.1　日常管理の目的
　　　　2.1.2　中・長期的なメンテナンス計画、教育訓練
　　　　2.1.3　リスクマネジメント
　　　2.2　日常点検項目
　　　　2.2.1　原水
　　　　2.2.2　精製水製造設備
　　　　2.2.3　UF水製造設備
　　　　2.2.4　ピュア蒸気発生設備
　　　　2.2.5　蒸留器
　　　　2.2.6　貯留・送水設備
　　　　2.2.7　供給配管
　　3.　製薬用水設備のバリデーション
　　　3.1　概要
　　　3.2　製薬用水設備のバリデーション項目
　　　　3.2.1　仕様の決定
　　　　3.2.2　設計時適格性評価 (DQ)
　　　　3.2.3　据付時適格性評価 (IQ)
　　　　3.2.4　運転時適格性評価 (OQ)
　　　　3.2.5　稼働性能適格性評価 (PQ)

第7章　エンドトキシン試験のポイント
　　1.　エンドトキシン試験の原理
　　2.　エンドトキシン試験法とエンドトキシン規格値
　　　2.1　薬局方エンドトキシン試験法
　　　　2.1.1　ゲル化法
　　　　2.1.2　比濁法
　　　　2.1.3　比色法
　　　2.2　エンドトキシン試験法のバリデーション
　　　2.3　その他のエンドトキシン測定方法
　　　2.4　エンドトキシン規格値
　　3.　無菌製剤の製造におけるエンドトキシン管理のポイント
　　4.　脱パイロジェン工程のバリデーション

第8章　無菌試験法実施のポイント
　　1.　無菌試験法の目的と方法
　　2.　無菌試験法の限界と無菌性保証について
　　3.　無菌試験法の国際調和の経緯
　　4.　無菌試験法の規定要因と適合性試験
　　　4.1　無菌試験法の規定要因
　　　4.2　無菌試験の培地及び培養温度
　　　　(1)　無菌試験用に適している培地
　　　　(2)　培地の成分と調製法及び培養温度
　　　　(3)　培地の保存条件
　　　4.3　無菌試験用培地の適合性
　　5.　無菌試験法の設定要因と適合性試験
　　　5.1　無菌試験法の設定要因
　　　5.2　無菌試験の方法の適合性試験
　　6.　製品の無菌試験法実施上の留意点
　　　6.1　メンブランフィルター法
　　　6.2　直接法
　　7.　無菌試験の観察と結果の判定
　　8.　パラメトリックリリースについて
　　　8.1　パラメトリックリリースの導入経緯と現状
　　　8.2　「最終滅菌法指針」6）におけるパラメトリックリリースについて

第9章　無菌医薬品製造における異物混入防止
第1節　異物に対する基本概要
　　1.　異物の定義　　―異物とは何か―
　　　1.1　異物の種類
　　　　1.1.1　大きさからの分類
　　　　1.1.2　発生源からの分類
　　　　1.1.3　コーデックス食品規格*　における「外来性」異物の分類
　　　1.2　無菌医薬品で見られる可視的異物
　　　1.3　異物混入医薬品の回収基準
　　　　1.3.1　回収に関する基本的な考え方
　　　　1.3.2　医薬品の回収事例の動向
　　　　1.3.3　無菌医薬品の回収事例考察
　　　1.4　異物に関する国際間の規制比較（注射剤異物の規定）
第2節　無菌医薬品への異物混入
　　　2.1　最終滅菌法による無菌医薬品の可視異物の混入防止とポイント
　　　2.2　無菌操作法による無菌医薬品の異物の混入とポイント
第3節　最終滅菌法により製造した無菌医薬品への異物混入防止のためのリスクマネジメント
　　　3.1　異物混入リスクアセスメント
　　　3.2　異物混入リスクコントロール
第4節　無菌医薬品への異物混入防止に関する企業の実情