発刊・体裁・価格
発刊 2014年6月27日 定価 60,500円 (税込(消費税10％））
体裁 B5判 320ページ ISBN 978-4-86502-063-2 →詳細、申込方法はこちらを参照
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本書のポイント
微生物試験法の実務ポイントおよび必要とされる微生物管理対応の確認ポイントを網羅！
◆微性物試験の実務適用への注意点とは？
＜エンドトキシン試験、保存効力試験、微生物限度試験、無菌試験＞
○微生物同定技術の現状と実務における考え方とは？
◆滅菌手法の種類とそれぞれの滅菌の特徴
○バイオセーフティの概念と管理上での考え方
◆3極ＧＭＰにおける微生物ガイドラインのポイント
○逸脱管理の注意点と対応の考え方
◆製造における洗浄とバリデーション注意点
○製造用水における微生物管理と汚染防止対策について
◆微生物汚染防止の為の教育訓練の考え方とは
○異物混入を防止対策および昆虫対策について
執筆者一覧（敬称略）
永野善男((株)住化分析センター)
相沢真紀(生化学工業(株))
李 憲俊(衛生微生物研究センター)
池端諒子(元 (株)応用医学研究所)
成田周平((株)応用医学研究所)
小田容三(NPO-QAセンター)
菊野 理津子((財)北里環境科学センター)
山口透(日本電子照射サービス(株))
杉山和良(国立感染症研究所)
河田茂雄(NPO-QAセンター)
高平正行((株)エースジャパン)
長岡明正(元塩野義製薬(株))
中山昭一(元アストラゼネカ(株))
宮本貴之((株)大気社)
羽原正明(東洋産業(株))
金山民生(東洋産業(株))
目次
第1章 微生物試験法の基礎知識と試験体制の留意点
1.微生物学の基礎知識
1.1 分類
1.2 分布
1.3 微生物の増殖と要因
1.4 微生物の生育と死滅
1.5 微生物の病原性と毒素
1.6 微生物制御と消毒
1.6.1 物理的な微生物制御
1.6.2 化学的な微生物制御
1.6.3 手洗い時の除菌効果の確認
2.医薬品の品質保証と試験体制の留意点
2.1 組織・職員・教育訓練
2.2 施設・環境の管理
2.2.1 試験検査室管理
2.2.2 安全衛生管理
2.3 設備・装置管理
2.3.1 機器管理
2.4 試薬・試液管理
2.5 記録の管理
第2章 エンドトキシン試験法とバリデーションの考え方
1.エンドトキシンとは
1.1生体内でのエンドトキシンの作用
1.2 ETの化学構造
2.ET試験法
2.1ET試験法の意義
2.2ET試験法の歴史
2.3発熱性物質試験法からET試験法への変遷
2.4ET試験法とライセート試薬の反応原理
2.5ETの活性単位と規格値
3.ET試験法の現状とその動向
3.1ICHによる医薬品承認審査基準の国際調和
3.2医療機器
3.3FDAによるガイダンス
3.4生物学的製剤基準
3.5再生医療
3.6透析液水質基準
3.7放射性医薬品基準
4.ET測定上の注意点
4.1ET試験法の概要
4.2ET試験環境及び器具
4.3溶液の調製
4.4最大有効希釈倍数(MVD)の求め方
4.5ゲル化法
4.6光学的定量法
4.7定量操作
4.8 検出限界値と定量限界の意義
第3章 保存効力試験の概要と実践ポイント
1.保存効力試験の基本操作手順
2.製剤とそのカテゴリー
3.接種菌
3.1試験菌株
3.2試験菌の前培養
3.3試験菌液作製
3.4試験菌液の接種
4.生菌数測定
5.判定
第4章 微生物限度試験の概要と実施のポイント
1.微生物限度試験 製品の試験
1.1微生物学的品質に対する許容基準値の設定
1.2微生物限度試験 生菌試験
1.2.1試料液の調整
1.2.2試験量
1.2.3試験方法
(1)カンテン平板法
(2)メンブランフィルター(MF)法
(3)最確数(MPN)法
(4)判定
1.3微生物限度試験 特定微生物試験
1.3.1胆汁酸抵抗性グラム陰性菌
1.3.2大腸菌
1.3.3サルモネラ
1.3.4緑膿菌
1.3.5黄色ブドウ球菌
1.3.6クロストリジア
1.3.7カンジダ・アルビカンス
1.4微生物限度試験 製品の試験 陰性対照試験
2.微生物限度試験 培地性能試験及び試験法の適合性試験
2.1試験菌株
2.1.1試験菌種の保存方法及び菌液の調整方法
2.1.2菌液の調整方法
2.2培地性能試験
2.3試験方法の適合性試験
2.3.1試料液の調整
2.3.2適合性試験
2.3.3判定
2.3.4抗菌活性の中和および除去
第5章 無菌試験法実施の留意点とバリデーション 注）
1.無菌試験法の目的と方法
2.無菌試験法の限界と無菌性保証について
3.無菌試験法の国際調和の経緯
4.無菌試験法の分析法バリデーション
4.1無菌試験法の規定要因と適合性試験
4.1.1無菌試験法の規定要因
4.1.2無菌試験の培地および培養温度
4.1.3無菌試験培地の適合性
4.2無菌試験法の設定要因と適合性試験
4.2.1無菌試験法の設定要因
4.2.2無菌試験の方法の適合性試験
5.製品の無菌試験法実施上の留意点
5.1メンブランフィルター法
5.2直接法
6.無菌試験の観察と結果の判定
7.パラメトリックリリースについて
7.1パラメトリックリリースの導入経緯と現状
7.2「最終滅菌法指針」におけるパラメトリックリリースについて
第6章 環境微生物とモニタリング
1.環境微生物とＧＭＰ対象微生物
1.1 環境微生物について
1.2 ＧＭＰ対象微生物について
2.製造環境のモニタリング関連情報の現状
3.環境微生物モニタリング
3.1 環境微生物モニタリングの目的
3.2 環境微生物モニタリングプログラムの手順書
3.3 環境微生物モニタリング頻度
4.環境微生物のサンプリング
4.1 サンプリング条件とサンプリングポイントの選定
4.2 サンプリング時及びサンプリング後のサンプルの取り扱い上の注意点
5.環境微生物測定法
5.1 環境浮遊菌数測定法
5.2 表面付着菌数測定法
5.3 落下菌数測定法
6.環境微生物の生菌数試験法
7.環境微生物の性状検査
8.環境微生物試験法のバリデーション
9.無菌医薬品製造区域の分類と環境微生物評価基準
第７章 微生物の同定法の考え方と注意点
1.微生物の同定とは
2.細菌同定法の概要
3.細菌同定の基本技術
3.1 細菌の純粋培養
3.2 グラム染色
3.3 オキシダーゼ試験
3.4 カタラーゼ試験
3.5 糖の酸化・発酵試験
3.6 運動性試験
3.7 簡易同定キットの活用
4. 分子生物（遺伝子学）学的方法による同定
4.1 16Ｓ rＲNAによる同定
4.2 DNA－DNA相同性試験（ハイブリダイゼーション）
4.2.1 原理を利用したキット（ＤＤＨマイコバクテリア・レジオネラ
4.3 PCR法を用いた迅速検査技術
4.3.1 DNAチップによるカビ多重検出法
4.3.2 カクテル増幅法（EZ-cocktail検査）
5.質量分析計による同定技術
5.1 装置の原理
5.2 測定方法
5.3 MALDI－ＴＯＦ－ＭＳの特徴
6.微生物同定における注意点
第8章 滅菌における手法と滅菌保証
1.滅菌関連法規制と滅菌法の歴史
2.滅菌保証
3.滅菌条件の設定
3.1 ハーフサイクル法
3.2 オーバーキル法
3.3 BI／バイオバーデン併用法
3.4 絶対バイオバーデン法
3.5 放射線滅菌の滅菌条件設定
3.5.1 方法１
(1)バイオバーデン数の測定
(2) 検定線量照射
(3) 滅菌線量設定
3.5.2 方法2A、2B
(1)設定法の原理
(2)累加線量照射
(3)検定試験
3.5.3 Vdmax法 （滅菌線量15,25kGyの設定）
4.滅菌バリデーション
4.1 滅菌バリデーションの方法
4.1.1 製品性能評価と滅菌条件選定（工程開発）
4.1.2 据付時適格性確認(IQ)
4.1.3 運転時適格性確認(OQ)
4.1.4 稼働性能適格性確認(PQ)
4.1.5 日常の滅菌工程管理
4.1.6 プロセス有効性の維持
4.2 変更管理
4.3 パラメトリックリリース
5.バイオバーデン測定と管理方法
5.1 バイオバーデンとは
5.2 バイオバーデン測定の意義
5.2.1 滅菌条件設定のため
5.2.2 製造工程の微生物管理
5.2.3 微生物汚染の原因調査
5.3 バイオバーデン測定手順
5.3.1 試料数の決定
5.3.2 試料採取方法の決定（SIP）
5.3.3 回収液の選定
5.3.4 回収方法の検討
5.3.5 回収バイオバーデンの培養（生菌数測定）
5.4 バイオバーデン測定方法バリデーション
5.4.1 回収率測定
5.4.2 培地の検証
5.4.3 培養条件の検証
5.5 培地性能試験
5.6 発育阻止活性試験
5.6.2 寒天平板混釈法
5.7 バイオバーデンの同定
5.8 バイオバーデンの抵抗性測定
5.8.1 滅菌抵抗性を変化させる要因
5.8.2 滅菌抵抗性測定方法
5.9 バイオバーデンの日常管理（微生物管理）
5.9.1 サンプリング
5.9.2 限度値の設定
5.9.3 汚染対策と衛生管理
6.バイオロジカルインジケーター(BI)の適用と評価
6.1 バイオロジカルインジケーターの調製
6.1.1 接種菌液の調整
6.1.2 接種担体
6.1.3 バイオロジカルインジケーターの菌数測定
6.2 バイオロジカルインジケーターの抵抗性測定
6.2.1 生残曲線法によるD値測定
6.2.2 部分生残法によるD値測定
6.3 バイオロジカルインジケーターの無菌試験
6.3.1 培養条件
6.3.2 判定
第9章バイオセーフティの考え方と実施のポイント
1.バイオセーフティの考え方
1.1 バイオセーフティにかかわる指針
1.2 リスク群分類とバイオセーフティレベル
1.3 実験施設バイオセキュリティ
1.4 バイオリスクマネジメントに関する組織
1.4.1 バイオセーフティ管理者
1.4.2 バイオセーフティ委員会
1.4.3 実験室管理者
1.5 教育・訓練プログラム
1.6 曝露時対応計画と緊急時対応
1.7 感染症法
2.管理の実際
2.1 バイオリスクマネジメントに関する組織図
2.2 安全キャビネット
2.2.1 BSCの使い方
2.2.2 BSCの管理
2.3 機器管理AC
2.4 病原体の管理の方法
2.5 病原体および臨床検体の輸送
2.5.1 危険物輸送の規制
2.5.2 宅配便による輸送
2.5.3 基本３重包装
第10章 逸脱管理のポイント
1.逸脱管理
1.1 逸脱について
1.1.1 逸脱に関する定義と使われ方
1.1.2 関連用語の相違
1.1.3 逸脱レベルの設定と処理対応
1.2 逸脱の管理について
1.2.1 逸脱管理の法的規制
1.2.1.1 わが国の法的規制
1.2.1.2 PIC/SのGMPガイドラインでの記載
1.2.1.3 GQP省令2）及び改正GMP省令4）のPIC/S GMP5）対応
1.2.2 逸脱管理の適用範囲
1.2.3 逸脱発生の要因
1.2.4 逸脱管理の実施手順
1.2.5 逸脱発生防止の是正措置と予防措置
1.2.5.1 是正措置と予防措置の定義
1.2.5.2 是正措置、予防措置の検討
2.OOS (Out of Specification：規格外試験検査結果)の管理
2.1 FDA の OOSに関する企業向けガイダンスについて
2.2 試験検査室の逸脱管理
2.2.1 医薬品品質管理施設に対するWHO管理基準について
2.2.2 わが国の「試験検査管理のガイドライン」について
2.3 再試験検査
2.3.1 無菌試験法の再試験について
2.3.2 微生物限度試験の再試験について
2.4 OOT( Out of Trend : 傾向外試験検査結果 )について
第11章 微生物管理における三極GMPの規制およびガイドラインの留意点
1.医薬品の微生物汚染防止の基本概要
(1)微生物学的側面から見た微生物汚染の防止
(2)実作業面から見た微生物汚染の防止対応
2.無菌医薬品に関する三極ガイドラインの概要比較
(1)日本のガイドライン
(2)PIC/S GMPガイドライン Part 1
(3)米国のガイドライン
3.無菌医薬品の製造時における微生物管理に関するガイドラインに対する留意点
(1)「無菌操作による無菌医薬品の製造に関する指針」5 ） （ＧＭＰ省令）
(2)ＰＩＣ/Ｓ ＧＭＰ 「無菌医薬品の製造 Annex 16 ）」
(3)ｃＧＭＰ 「無菌操作法による無菌医薬品の製造指針 Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing 8 ）」
4.医薬品製造環境の清浄度管理に対する三極ＧＭＰ比較
(1)製造環境における清浄度の分類 9,10 )と許容基準
(2)作業時の清浄度クラスの確認
(3)モニタリングポイントの設定
(4)浮遊粉塵に対するモニタリングプログラムの三極比較
5.無菌医薬品製造における微生物管理に対する三極比較（まとめ）
第12章 医薬品製造における洗浄とバリデーションの概要について
1.洗浄剤および洗浄方法における留意点
1.1 洗浄剤の洗浄バリデーション
1.2 PIC/S の洗浄バリデーションの推奨事項
2.洗浄におけるサンプリング方法とスワブ操作のポイント
2.1 サンプリング箇所の選定
2.2 Worst Case Location を前提としたサンプリング箇所、及び洗浄方法
2.3 医薬品製造設備の洗浄度評価と最近の動向
3.洗浄のバリデーションにおけるポイント
3.1 目的
3.2 適用範囲
第13章 製薬用水における管理対応のポイント
1.製薬用水の各品質試験項目に影響を及ぼす不純物
1.1 品質試験項目、不純物の種類、処理除去法
1.1.1 溶解有機物
1.1.2 溶解固形物
1.1.3 発熱性物質
1.1.4 微生物
1.1.5 濁質・粒子、コロイド物質
2.ピュアスチームの品質について
2.1 ピュアスチーム発生装置の概要
2.2 原水の条件
2.3 蒸留による不純物の分離
2.4ピュアスチームの品質
3.注射剤製造工場製薬用水製造システム
4.アラートレベル・アクションレベルの設定
4.1 アラートレベル、アクションレベルの意義
4.2 アラートレベルの定義
4.3 アクションレベルの定義
4.4 アラートレベルとアクションレベルの定め方
5.微生物管理の基本的考え方
5.1 微生物試験法
5.2 培地及び培養条件
5.3 培地性能試験
5.4 製薬用水システムの微生物に対する処置基準
5.5 試料水のサンプリング
5.6 製薬用水の培養による微生物検出に対する検討事項
6.自動モニタリングのポイント
6.1 モニタリングポイント
6.1.1 精製水のモニタリングポイント一例
6.1.2 注射用水のモニタリングポイント一例
6.2 記録の表示
6.3 警報基準値、処置基準値一例
7.製薬用水の品質管理と逸脱管理例
7.1 サンプリング
7.1.1 サンプリングと汚染防止
7.2 アラートレベル(警報基準値)とアクションレベル(処置基準値)の意義
7.3 製薬用水の定期的な品質試験
7.4 製薬用水の日常的管理
7.5 各製薬用水品質の処置基準値
7.6 逸脱管理例
7.6.1 試験者、サンプリング法
7.6.2 考えられる逸脱原因の調査
7.6.3 逸脱関連注射剤製造ロットの処置
7.6.4 再発防止対策
8.TOC管理の必要性とモニタリングの実践手法
8.1 有機体炭素(TOC)管理の必要性
8.1.1 過マンガン酸カリウム還元性物質試験の問題点
8.1.2 TOC管理
8.2 TOCモニタリングの実践手法
9.TOC測定の留意点
9.1 測定装置
9.2 操作法
9.3 有機体炭素(TOC)を指標とするモニタリング
10.導電率測定の留意点
10.1 導電率を指標とするモニタリング
10.1.1 日本薬局方の導電率測定法(2.51)によりモニタリングを行う場合
10.1.2 米国薬局方の(645) WATER CONDUCTIVTYを準用してモニタリングを行う場合
11.微生物(バイオフィルム)汚染防止対策例
11.1 微生物によるバイオフィルムの形成
11.2 微生物(バイオフィルム)汚染防止対策例
11.2.1 設備設計の留意点
11.2.2 精製水の貯蔵、熱水殺菌、洗浄
11.2.3 注射用水の貯蔵、滅菌
第14章 教育訓練の考え方
1.微性物試験管理の対象は
2.作業者由来の微生物汚染防止に対する教育訓練について
2.1 作業者の教育訓練について
2.2 無菌操作区域に一時的に出入りする必要があるその他の作業者への教育訓練
3.環境由来の微生物汚染防止に対する教育訓練について
3.1 作業室および作業管理区域に求められる要件の理解
3.2 作業室および作業管理区域における作業要件
4.原料由来の汚染防止について
4.1 原料の汚染防止に関する 一般要件
4.1.1 バリデーション
4.2 製薬用水の製造と品質を保つとは
4.2.1 製薬用設備の維持管理
5.教育訓練の計画、記録および資格認定について
5.1 教育訓練の計画、記録
5.2 作業者の資格認定について
第15章 医薬品クリーンルームにおける空調管理のポイント
1.医薬品工場の空調の特徴
2.医薬品工場に関係する法規・指針・規範・規格・業界標準等
3.医薬クリーンルームの４原則
3.1. 菌を持ち込まないために、塵埃を持ち込まない
3.1.1 人・モノを介して持ち込まれる菌・塵埃を最小限にする
3.1.2 空気を介して持ち込まれる塵埃を最小限にする
3.1.3 防虫対策
3.2 菌を発生させないために、塵埃を発生させない
3.2.1 人・モノからの塵埃発生を最小限にする
3.2.2 菌を発生させない
3.3 菌を堆積させないために、塵埃を堆積させない
3.3.1 室内を塵埃が堆積しにくく、かつ清掃を行いやすい構造にする
3.3.2 内装材・室内設置機器等が帯電しないようにし、塵埃の付着を最小限にする
3.4 菌を排除するために、塵埃を排除する
3.4.1 空調・換気設備により塵埃を排除する方法
3.4.2 菌を排除する
4 環境管理項目と空調管理のポイント
4.1 日常継続的に行う環境管理項目と定期的に行うもの
4.2 温度・湿度
4.3 空調用フィルタ差圧
4.4 清浄度
4.5 空調用HEPA フィルタリークテスト
4.6 室内循環回数、吹出風速
4.7 気流方向、室圧・室間差圧
4.8 キャリブレーション
第16章 異物混入防止における管理対応
1.異物とは
2.昆虫類以外の異物対応
3.昆虫類の異物対応
注）【第5章 無菌試験法実施の留意点とバリデーション】は2012年12月発刊｢無菌医薬品製造におけるGMP関連規制とバリデーション対応実務｣書籍の第8章の内容を一部改変・修正した内容となります。
