発刊・体裁・価格
発刊 2008年6月 定価 67,100円 (税込(消費税10％））
体裁 B5判 612ページ ISBN 978-4-904080-00-9 →詳細、申込方法はこちらを参照
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本書のポイント
これまでの「分析法バリデーション書籍」にご不満だった方へ
各社の分析法バリデーション事例を一挙公開。規制当局の考え方にも追求！
[原薬/製剤][TK/PK]それぞれを詳細解説。[何が]違う[何故]異なるかが明らかに！
◎分析法バリデーション事例/考え方
・標準品(一次標準の考え方/開発段階における標準品設定)
・治験薬(開発品と治験薬との関係及び治験薬GMP適用の範囲)
・バイオ(培地の品質規格設定/不純物試験/糖鎖プロファイリング試験/規制当局の規格設定・試験法の考え方)
・その他、不純物/生体試料/後発品/OTC/医療機器/医薬部外品/化粧品/食品等における事例・考え方を詳説！
◎分析法バリデーション応用/申請
・開発ステージ毎の分析法バリデーション事例 → 実施範囲/リバリデーション/フルバリデーション実施タイミング
・有効期間/再テスト →有効期間や再テストの設定/治験薬の有効期間の設定方法
・変更管理 →分析法の変更により不純物プロファイルに変化が生じた場合に対応
・申請 →M3作成事例/IND，IMPD資料で記載される分析バリ/IND資料に記載する規格表とバリデーション記載例/バイオ医薬品のCTD申請
・生データの取扱いと適合性調査 →生データ保管期間/電子化動向/適合性書面調査対応～動向・指摘ポイント・海外試験対応
・技術移管事例
・分析法バリデーションと測定機器のCSVの関係
・プロセスバリデーションと分析法バリデーションの相互関係
・分析法バリデーションに対するQAの関わり方
◎判定基準(規格)設定・試験・計画事例・安定性試験(製剤/原薬)
・規格設定の考え方/各パラメータの算出例と評価/室内再現性・頑健性設定と因子/システム適合性試験
・純度試験/標準偏差合格基準/試験の回数における考察/海外の分析試験回数の考え方の相違
・試験計画書・報告書の作成事例/QAが試験に関与すべき段階/安定性試験と分析バリの係わり
◎判定基準(規格)設定・試験・計画事例・安定性試験(TK/PK)
・FDAガイダンス及びWhite Paperの解釈/試験事例
・試験計画書・報告書作成事例/GLP分析法バリデーションの実施範囲・測定判断基準
◎分析手法/校正/統計
・HPLC/ガスクロ/LC-MS/熱分析等の分析手法
・分析機器の校正/記録方法等のキャリブレーションフロー例
・実験計画法を用いた分散分析による真度及び精度の推定等の統計
執筆者一覧（敬称略）
●坂本 知昭(国立医薬品食品衛生研究所)
●神田 武利((株)資生堂)
●北川 雅士((株)東レリサーチセンター)
●岡本 昌彦(住友化学(株))
●植原 秀人(日本たばこ産業(株))
●鈴木 竹一(エヌケイエス(株))
●佐藤 晴哉(味の素(株))
●宇野 英俊((株)応用医学研究所)
●城道 修(メルシャン(株))
●小倉 紀彦(生化学バイオビジネス(株))
●明田川 純(生化学バイオビジネス(株))
●織部 秀樹(武田バイオ開発センター(株))
●畑田 幸栄((株)住化分析センター)
●山田 龍彦(キッセイ薬品工業(株))
●原 久典(ノバルティスファーマ(株))
●戸塚 善三郎((株)JCLバイオアッセイ)
●高田 昌太郎(中外製薬(株))
●西 清司(三國製薬工業(株))
●大石 順二(東レ(株))
●浜島 良(アストラゼネカ(株))
●小熊 敏弘(第一三共(株))
●桐原 清(日本ケミカルリサーチ(株))
●川西 徹(国立医薬品食品衛生研究所)
●大塚 誠(武蔵野大学)
●田中 洵((株)高尾製作所)
●坂本 達哉(ロート製薬(株))
●中村 みさ子(東和薬品(株))
●佐藤 信夫((株)コーセー)
●大西 まり子((独)製品評価技術基盤機構)
●安井 明美((独)農業・食品産業技術総合研究機構)
●香川 美由紀(田辺三菱製薬(株))
●塚本 次郎(メルシャン(株))
●長谷川 弘和((株)野村総合研究所)
●鈴木 博文(バイエル薬品(株))
●村嶋 康平(武州製薬(株))
●三輪 敏紳(エーザイ(株))
●番場 孝(エーザイ(株))
●佐村 恵治(万有製薬(株))
目次
<第1部 基礎・共通編>
第1章 分析法バリデーション概要－規制当局の考え方－
1. 分析法バリデーションの概要
1.1 分析法バリデーションの役割と規格との整合性
1.2 分析能パラメータとその評価の考え方
1.2.1 特異性(Specificity， Selectivity)
1.2.2 真度(Accuracy, Trueness)
1.2.3 精度(Precision)
1.2.4 直線性(Linearity)
1.2.5 範囲(Range)
1.2.6 検出限界(Detection limit)
2. 試験検査室管理と分析法バリデーション
2.1 試験検査室管理における分析法バリデーション評価の果たす役割
2.1.1 分析法の技術移管，変更管理と分析法バリデーション
2.1.2 教育訓練と分析法バリデーション
2.2 品質試験検査とシステム適合性
第2章 分析手法と分析事例～分析精度の確保と維持を目指して～
第1節 クロマトグラフィー
第1項 高速液体クロマトグラフィー(High Performance Liquid Chromatography)
1. クロマトグラフィーとは
1.1 分析条件の検討～最適な条件を設定するには～
1.1.1 分離モード
1.1.1.1 分配モード
1.1.1.2 イオン交換モード
1.1.1.3 サイズ排除モード
1.1.2 HPLC充填剤
1.1.3 移動相溶媒
1.1.4 分析法設定のポイント
1.1.4.1 移動相の設計
1.1.4.2 カラムの選択
1.2 トラブルシューティング
第2項 HPLCの概要及び、HPLCの分離機構～検出の原理とその応用性～
1. 信頼性の高い試料前処理法
1.1 フィルターろ過
1.2 液液抽出
1.3 固相抽出法
1.4 ガス捕集
1.5 誘導体化
2. カラムサイズと試料最大負荷量
3. グラジエント分析での再現性の確保
4. サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)分析法の定量分析への応用
5. フォトダイオードアレイ検出器の特徴とその応用
6. 蒸発光散乱検出器(ELSD)の原理とその応用
7. HPLCからLC/MSへ、移動相の選択における留意点
8. 信頼性と安定性の高い分析のための装置性能の確保について
8.1 移動相
8.2 送液ポンプ
8.3 カラム
8.4 検出器
8.5 オートサンプラー
8.6 その他
第3項 ガスクロマトグラフィー－残留溶媒試験法にみるJP，USP，EP法の概要－
1. GC法を用いた残留溶媒試験法
1.1 ヘッドスペースGC法の原理
1.2 ヘッドスペースGC法の特長と留意点
2. 日本薬局方(JP)4,5)における残留溶媒試験法
3. 残留溶媒ガイドライン
4. EPにおける残留溶媒試験法
5. USPにおける残留溶媒試験法
6. 残留溶媒の規格設定
7. まとめに代えて
第4項 LC-MS
1. 確認試験への応用
2. 試験法設定上の留意点
2.1 質量分析計のキャリブレーション(校正)
2.2 イオン化法の選択
2.3 移動相溶媒の制約
3. スペクトル解析上の留意点
3.1 装置内の残存溶媒の付加
3.2 アルカリ金属の付加
3.3 多価イオンや会合イオンの出現
4. LC-MS法のバリデーション
第2節 熱分析
1. サンプリング・測定条件の決定法
1.1 試料量
1.2 試料容器
1.3 加熱または冷却速度
1.4 測定温度範囲
1.5 測定雰囲気
1.6 その他の留意すべき測定条件
2. 各分析法(DTA,DSC,TGなど)の原理・特徴
2.1 示差熱分析（DTA）
2.2 示差走査熱量測定(DSC）
2.2.1 入力補償示差走査熱量測定(入力補償DSC)
2.2.2 熱流束示差走査熱量測定(熱流束DSC)
2.3 熱重量測定(TG)
3. 物性による安定性の違い
4. 分析法ごとのデータ解析方法～チャートを読む際に知っておくべきポイント～
5. 熱分析計の校正方法
6. 新しい熱分析法～温度変調DSC～
第3章 試験室の装置・機器のValidation/Calibration
1. バリデーションの根拠
1.1 「論理的な根拠」を実現した経緯
1.2 根拠を導き出すステップ
1.2.1 設備・装置の機能の決定
1.2.2 構成する機器の洗い出し
1.2.3 クリーンルーム バリデーションの実施根拠の作成
1.2.4 クリーンルーム バリデーションのニーズ一覧の作成
2. バリデーションの実施段階とその概要
2.1 DQ(設計時適格性確認)
2.2 受入確認
2.3 IQ(据付時適格性確認)
2.4 LOOP CAL
2.5 試運転確認
2.6 OQ(稼働時適格性確認)
2.7 PQ(工程稼働時適格性確認)
3. バリデーション実施計画書の作成
3.1 バリデーション実施計画書を構成する［書類名］と概要
3.2 バリデーション実施計画書に盛り込む［書類］毎の内容
4. 検証作業
4.1 評価された資格
4.2 確認された手順
4.3 保証された標準器
5. 結果記録書の作成
5.1 一般的に結果記録書を構成する書類
5.2 フローで示すバリデーションドキュメントの妥当性
6. 試験室用装置のバリデーションの実際
第4章 分析法バリデーションの統計解析と注意点
1. 分析法バリデーションに関する基本的統計
1.1 基本統計量
1.1.2 ばらつきの数量的表し方
1.1.3 母数及び統計量の記号
1.2 分布
1.2.1 分布について
1.2.2 正規分布(Normal distribution)
1.2.3 標本の分布(t分布)
1.2.4 χ2(カイ2乗)分布
1.2.5 F分布
1.3 検定と推定
1.3.1 検定手順
1.3.2 平均に関する検定と推定
1.3.2.1 大標本の場合の母平均の検定と推定
1.3.2.2 大標本の場合の母平均の差の検定と推定
1.3.2.3 小標本(σ未知)の場合の母平均の検定と推定
1.3.2.4 小標本(σ未知)の場合の母平均の差の検定と推定
1.3.2.5 対応のあるデータの場合の母平均の差の検定と推定
1.3.2.6 Welchの検定(2群の平均の差)
1.3.2.7 多群の平均に関する検定
1.3.3 分散に関するの検定と推定
1.3.3.1 分散の検定と推定
1.3.3.2 分散の比の検定と推定
1.3.3.3 多群の分散の比に関する検定(多群における最大分散比の検定)
1.3.4 外れ値の検定
1.4 分散に関する重要な規則
2. 回帰分析による直線性、定量限界及び検出限界の推定
2.1 直線性の評価
2.1.1 直線回帰モデル
2.1.2 直線性の評価基準
2.1.3 相関係数、y-切片、回帰直線の傾き及び残差平方和
2.1.4 観測値グラフと残差グラフ
2.1.5 直線が原点を通ることの評価
2.1.6 評価の回数
2.2 検出限界及び定量限界の評価
2.2.1 検出限界及び定量限界の評価基準
2.2.2 回帰に関する標準偏差
2.2.3 検出限界及び定量限界の推定と評価
3. 実験計画法を用いた分散分析による真度及び精度の推定
3.1 真度及び精度の推定基準
3.2 分析結果の統計モデル
3.3 真度及び精度
3.3.1 真度及び精度とは
3.3.2 精度の種類
3.4 実験計画の基本
3.4.1 試料の均一性
3.4.2 一元配置実験
3.4.3 実験計画の注意点
3.4.3.1 分析法の一部分の繰り返しについて
3.4.3.2 精度を推定するときの繰り返し数
3.4.3.3 条件のランダマイズ化
3.4.3.4 バリデーションと規格試験の繰り返し数
3.5 各種実験計画
3.5.1 完全枝分かれ実験
3.5.1.1 1濃度1因子実験
3.5.1.2 3濃度1因子実験
3.5.1.3 1濃度2因子実験、3濃度2因子実験
3.5.2 スタッガード型枝分かれ実験
3.6 真度及び精度の推定
3.6.1 真度及び精度の推定の基本式
3.6.1.1 真度
3.6.1.2 精度
3.6.2 実験計画によって得たデータの解析方法
3.6.2.1 解析方法について
4. 完全枝分かれ実験・スタッガード型枝分かれ実験による評価
5. 分析法バリデーションに用いる試料
5.1 試料調製の基本
5.2 試験法による試料溶液調製方法
5.3 不完全溶解の場合
<第2部 製剤・原薬編>
第5章 分析法バリデーションのための判定基準事例～試験事例と分析能パラメータ算出例～
第1節 分析法バリデーションのための判定基準事例～試験事例と分析能パラメータ算出例～
1. 判定基準設定の考え方・根拠
2. 各分析能パラメータごとの考察～算出具体例・評価方法等～
2.1 真度の設定/算出方法/事例と評価方法
2.2 精度の設定/算出方法/事例と評価方法
2.2.1 併行精度
2.2.2 室内再現精度
2.3 特異性の設定/算出方法/事例と評価方法
2.4 直線性の設定/算出方法/事例と評価方法
2.5 検出限界，定量限界の設定/算出方法/事例と評価方法
2.6 範囲の設定/算出方法/事例と評価方法
第2節 頑健性の設定/算出方法/事例と評価方法～頑健性の必要性～
1. 頑健性の意義
2. 分析法のタイプの違いによる変動因子
3. 頑健性の具体的検討例 ～液体クロマトグラフィーによる製剤の定量法
3.1 試験方法の例
3.2 変動因子の選択と検討内容
3.2.1 分析条件に依存する変動因子
3.2.2 分析条件に依存しない変動因子
第3節 システム適合性試験
1. システム適合性試験
2. システムの性能
2.1 ピーク形状
2.2 ピークの分離
3. システムの再現性
4. 検出の確認
5. システム適合性の設定
第4節 規格・試験方法/設定事例と分析法バリデーション事例－確認試験，純度試験，定量法，製剤均一性試験，質量偏差試験，溶出試験等－
1. 規格及び試験方法の選定/設定の基本的留意事項
1.1 基本的留意事項
1.2 規格の定義
1.3 良い規格書とは ？
1.4 規格設定の合理的な進め方
1.5 医薬品の規格と製造方法の関係
1.6 試験項目の設定
1.7 試験方法の設定
1.8 規格値の設定
1.9 規格の妥当性の立証
1.10 参照すべき基準・指針・ガイダンス
1.10.1 公定書，基準書等
1.10.2 ガイダンス，ガイドライン等
1.10.3 参考資料
1.11 基準書・指針等の位置づけと活用法
2. 試験項目ごとの規格及び試験方法設定の原則について
2.1 確認試験
2.1.1 紫外及び可視吸収スペクトルによる確認試験
2.1.2 赤外吸収スペクトルによる確認試験
2.1.3 核磁気共鳴スペクトルによる確認試験
2.1.4 クロマトグラフィーによる確認試験
2.1.5 塩の場合の対イオンの確認試験の設定
2.2 純度試験
2.2.1 基本的事項
2.2.2 新原薬の純度試験
2.2.3 新製剤の純度試験
2.2.4 類縁物質の試験方法
2.2.4.1 液体クロマトグラフィーによる場合
2.2.4.2 薄層クロマトグラフィーによる場合
2.2.4.3 類縁物質の限度値設定の考え方
2.2.4.4 光学活性な新原薬の純度試験
2.2.5 残留溶媒
2.2.6 残留モノマー
2.2.7 無機不純物
2.2.7.1 ヒ素の設定の原則
2.2.7.2 重金属，ヒ素の添加回収率の検討
2.3 定量法
2.3.1 基本的留意事項
2.3.2 液体クロマトグラフ法又はガスクロマトグラフ法による定量法の試験条件等の記載事項
2.3.3 含量規格
2.4 製剤試験
2.4.1 溶出試験
2.4.1.1 測定時点(試験液のサンプリング/採取時点)
2.4.1.2 溶出試験規格
2.4.2 製剤均一性試験
3. 試験項目ごとの規格及び試験方法の設定事例/記載例
3.1 確認試験
3.1.1 紫外及び可視吸収スペクトルによる確認試験
3.1.2 赤外吸収スペクトルによる確認試験
3.1.3 核磁気共鳴スペクトルによる確認試験
3.1.4 薄層クロマトグラフィーによる確認試験
3.1.5 呈色反応による確認試験
3.2 製剤均一性
3.3 溶出性(品質再評価通知も参考になる)
4. 承認審査事例にみる規格及び試験方法の設定の留意点
4.1 規格設定の根拠に関する指摘事例
4.1.1 類縁物質試験の規格値設定根拠が不明確であった事例
4.1.2 製剤の純度試験の規格の再検討指摘事例
4.1.3 標準物質・標準品の規格設定の不適切な事例
4.2 感度係数関係の指摘事例
4.3 残留溶媒に関する指摘事例
4.3.1 残留溶媒の実測値と規格値設定に関する指摘事項①
4.3.2 残留溶媒の実測値と規格値設定に関する指摘事項②
4.4 開発途中での製法変更があった場合の記載不十分な事例
4.5 規格及び試験方法に関する資料の重要事項のチェックポイント①
4.6 規格及び試験方法に関する資料の重要事項のチェックポイント②
4.6.1 規格及び試験方法：原薬・製剤共通事項のチェックリスト
5. 試験実施における試験操作上の基本的留意事項
5.1 試料採取の留意点
5.1.1「精密に量る」場合の試料の採取方法
5.1.2「正確に量る」又は「正確にとる」場合の試料の採取方法
5.2 試験操作の条件と留意点
5.2.1 試験操作における許容誤差
5.2.2 試験に用いる試料の乾燥・採取量・水・試験実施の際の温度と観察のタイミング
5.2.3 試薬・試液
5.3 試験結果の報告／記録
5.3.1 試験の繰り返し回数と実測値
5.3.2 実測値の丸め方
5.3.3 試料，試薬などの容量
5.3.4 試験溶液の分割採取又は逆滴定の場合の記録
5.3.5 遮光条件下で試験を行う必要がある場合
6. 試験項目ごとの試験操作上の留意事項
6.1 確認試験
6.2 純度試験
6.3 定量法
6.4 試薬・試液
6.5 希釈操作
6.6 温度
7. 試験項目ごとの分析バリデーションの必要事項
7.1 公定書収載の試験法とバリデーションの取扱い
7.2 CTD資料に記載が要求されている分析バリデーション事項
7.3 分析法のタイプとバリデーションを行うべき分析能パラメータ
7.4 システム適合性の検討
8. 試験項目ごとの分析方法(試験方法)の妥当性検証の方法とバリデーション事例
8.1 分析方法(試験方法)の妥当性検証の方法
8.1.1 基本的留意事項
8.1.2 確認試験における特異性の検証
8.1.2.1 紫外可視吸収スペクトル法
8.1.2.2 薄層クロマトグラフ法
8.1.2.3 呈色反応(局方の定性反応等)
8.1.3 定量試験における妥当性検証
8.1.3.1 特異性
8.1.3.2 真度
8.1.4 溶出試験法における妥当性検証
8.1.5 直線性の検証範囲
8.1.6 妥当性検証に必要なデータ
8.1.7 その他
8.2 バリデーション事例
8.2.1 確認試験
8.2.1.1 紫外吸収スペクトル
8.2.1.2 赤外吸収スペクトル
8.2.2 純度試験(類縁物質)
8.2.3 定量法(含量：99.0% 以上のケース)
9. 承認審査事例にみる分析法バリデーションの留意点
9.1 限度試験か定量試験か？①
9.2 限度試験か定量試験か？②
9.3 分析法バリデーションデータについて①
9.4 分析法バリデーションデータについて②
9.5 室内再現精度の評価
9.6 システムの再現性における繰り返し回数
9.7 分析法バリデーション資料のチェックポイント
10. 標準品の規格及び試験方法の設定と試薬の取扱い
10.1 標準品又は標準物質の定義
10.2 標準品の規格及び試験方法
10.2.1 基本的事項
10.2.2 規格及び試験方法の設定と留意点
10.2.2.1 確認試験
10.2.2.2 示性値
10.2.2.3 純度試験
10.2.2.4 定量法
10.3 日局標準品の位置づけと取扱い
10.3.1 標準品の使用期限
10.3.2 日本薬局方標準品の充填量
10.3.3 標準品の使用量設定の原則
10.4 海外薬局方の利用
10.5 標準品以外の標準物質(定量用試薬等)
11. 試験室管理における分析法バリデーションの役割
11.1 分析法バリデーション
11.2 試験検査の方法の適格性評価
第5節 エンドトキシン試験法
1. エンドトキシンとは
2. 局方エンドトキシン試験法
2.1 ゲル化法
2.2 比濁法(光学的測定法)
2.3 比色法(光学的測定法）
3. 分析法バリデーションの実施方法
3.1 評価すべき分析能パラメータ
3.2 ゲル化法
3.3 光学的測定法
4. 分析法バリデーションの実施例
4.1 検出限界および定量限界の評価
4.2 真度および併行精度の評価
5. 補遺
5.1 エンドトキシン試験法の国際調和について
5.2 医療用機器のエンドトキシン試験
5.3 医薬品のエンドトキシン規格値設定はなぜ3法のエンドトキシン試験法の試験結果に基づく必要があるのか
第6節 糖鎖プロファイリング試験
1. 糖たん白質の特徴
1.1 N－グリコシド結合糖鎖
1.2 O-グリコシド結合糖鎖
2. 単糖類の分析
3. 糖鎖分析方法
4. 糖鎖構造及び分析方法の経緯
第7節 不純物(生物薬品)関連試験
1. 不純物
1.1 製造工程由来不純物及び混入汚染物質
1.2 目的物質由来不純物(分解物・変化物を含む)
2. 生物薬品の品質
2.1 宿主細胞由来不純物
2.2 培養工程に起因する不純物
2.3 精製工程に起因する不純物
2.4 目的物質由来不純物
3. 生物薬品と化学薬品との不純物に関する考え方の違い
第8節 試験法ごとのばらつきと標準偏差の判定基準の設定
1. 試験法のばらつきに関して
1.1 射的の例
2. ばらつきに関する分析能パラメータ
2.1 併行精度
2.2 室内再現精度
2.3 室間再現精度
3. ばらつきに関する統計量
3.1 精度の点推定
3.2 精度の区間推定
4. 試験のタイプごとの標準偏差の設定
4.1 判定基準の設定に関する考え方
4.2 性状・溶状
4.3 確認試験
4.4 定量法
4.5 純度試験(限度試験)
4.6 純度試験(定量試験)
第6章 分析法バリデーション計画事例 計画の立案～報告,QA部門の照査,安定性試験における分析法バリデーション～
1. 計画立案上の留意点
2. 試験計画書の作成事例
3. 異常値への対応
4. 試験報告書の作成事例
5. QA部門が試験に関与すべき段階
6. 安定性試験～試験方法と安定性評価，分析法バリデーションの係わり～
6.1 設定する試験項目とその留意点
6.2 安定性試験特有の試験方法のバリデーション
6.3 安定性試験における申請資料作成/事例
<第3部 TK・PK編>
第7章 TK・PKにおけるFDAガイダンスおよびWhite Paperの解釈
1. 測定法の開発(Chromatographyを用いた測定方法)
1.1 定量分析の基本
1.1.1 選択性(Selectivity)
1.1.2 真度(accuracy)
1.1.3 精度(Precision)
1.1.4 測定法における抽出の回収率(Recovery)
1.1.5 White Paperで提起された項目
1.2 Pre-study Validationについて
1.2.1 フルバリデーション(Full Validation)
1.2.2 部分バリデーション(Partial Validation)
1.2.3 クロスバリデーション(Cross Validation)
1.3 標準物質(Reference Standard)
1.4 検量線(Calibration Standard Curve)
1.5 QC試料
1.6 安定性(Stability)
1.6.1 凍結融解安定性
1.6.2 短期間の安定性
1.6.3 長期間保存安定性
1.6.4 標準溶液中の安定性
1.6.5 抽出後試料の安定性(Post-Preparative Stability)
1.7 その他メソッド開発およびバリデーション時に考慮されるべきこと
1.8 バリデーション項目のまとめ
1.8.1 検量線・QC
1.8.2 安定性
2. 測定法の開発(Microbiological and Ligand Binding Assay)
2.1 選択性
2.2 マトリックス効果
2.3 定量における留意点
2.4 White Paperより提起された点
3. 実測定への応用（Routine analysis）
3.1 測定ランの許容基準
3.1.1 その他の留意点
4. レポート作成
5. White Paperにて新たに提起された項目
5.1 実試料における再現性評価(Incurred sample re-analysis)
5.2 3rdAAPS/FDA Bioanalytical workshopにて議論されたが合意は得られなかった項目
6. 語句の解説
第8章 分析法バリデーションのための試験事例
1. TK・PKの一般的な試験法の考え方・事例～ICH・FDAガイダンスを踏まえて～
2. 試験室の管理方法
3. JP・USP・BP・EPで異なる項目と薬局方記載外試験について
3.1 JP・USP・BP・EPで異なる項目
3.2 薬局方記載外試験
第9章 分析法バリデーション計画事例
1. 計画の立て方・立てるうえでの留意点
1.1 精度管理
1.2 分析法バリデーションパラメータ及びその判断基準
1.2.1 分析能パラメータの定義・評価方法(日本薬局方)
1.2.1.1 特異性(Specificity)
1.2.1.2 真度(Accuracy／Trueness)
1.2.1.3 精度(Precision)
1.2.1.4 検出限界(Detection limit)
1.2.1.5 定量限界(Quantitation limit)
1.2.1.6 直線性(Linearity)
1.2.1.7 範囲(Range)
1.2.2 TK測定分析法バリデーションパラメータ及びその判断基準
1.2.2.1 特異性(Selectivity)
1.2.2.2 検量線(Calibration curve)
1.2.2.3 日内再現性(Intra-assay precision and accuracy)
1.2.2.4 日間再現性(Inter-assay precision and accuracy)
1.2.2.5 回収率(Recovery)
1.2.2.6 マトリックス効果(Matrix effect)
1.2.2.7 希釈再現性(Dilution reproducibility)
1.2.2.8 キャリーオーバーの確認(Carry-over effect)
1.2.2.9 検量線の重み付け(Weighting)
1.2.2.10 定量下限値の設定
1.2.2.11 スペクトル(Spectrum)
1.2.2.12 頑健性
2.安定性試験～試験方法と安定性評価～どう安定性を確認・保証するか～
2.1 残存率と安定性判断基準
2.2 試験方法とその留意
2.2.1 凍結融解安定性(Freeze and thaw stability)
2.2.2 短期室温安定性(Short-term temperature stability)
2.2.3 生体試料中長期保存安定性 (Long-term stability)
2.2.4 標準溶液安定性 (Standard solution stability)
2.3 吸着性
3. 試験計画書の作成事例
3.1 記載必須事項
3.2 計画書作成の実際
3.2.1 表題及び試験番号
3.2.2 試験目的
3.2.3 試験実施施設
3.2.4 試験委託者、委託代表者及び委託担当者
3.2.5 試験責任者
3.2.6 試験担当者
3.2.7 遵守する信頼性の基準、準拠するGLP及びガイダンスの名称
3.2.7.1 遵守する信頼性の基準
3.2.7.2 準拠するGLP及びガイダンス
3.2.7.3 遵守する信頼性の基準
3.2.7.4 準拠するGLP及びガイダンス
3.2.7.5 遵守する信頼性の基準
3.2.7.6 準拠するGLP及びガイダンス
3.2.8 分析法バリデーション実施日程
3.2.9 測定対象標準物質及び内標準物質（IS）
3.2.9.1 測定対象標準物質
3.2.9.2 内標準物質
3.2.10 使用試薬等
3.2.10.1 試薬
3.2.10.2 ブランク血漿
3.2.11 使用機器
3.2.11.1 機器
3.2.12 分析法バリデーションの実施
3.2.12.1 測定条件
3.2.12.1.1 LC/MS/MSの条件
3.2.12.1.2 LCの条件
3.2.12.1.3 MS/MSの条件
3.2.12.2 調製試薬
3.2.12.3 分析法バリデーションパラメータ
3.2.12.3.1 特異性
3.2.12.3.2 マトリックス効果
3.2.12.3.3 検量線
3.2.12.3.4 日内再現性
3.2.12.3.5 日間再現性
3.2.12.3.6 回収率
3.2.12.4 安定性
3.2.12.4.1 凍結融解安定性
3.2.12.4.2 生体試料中長期保存安定性
3.2.12.4.3 生体試料中短期室温安定性
3.2.12.4.4 測定実測試料中安定性
3.2.12.4.5 標準原液室温安定性
3.2.12.4.6 標準原液保存安定性
3.2.12.5 希釈再現性
3.2.12.6 定量下限値の設定((Lower limit of quantification: LLOQ)
3.2.12.7 試料処理法
3.2.12.8 定量値の算出法
3.2.12.9 数値の取り扱い
3.2.12.10 パラメータ計算式
3.2.12.10.1 検量線の相対誤差(RE)
3.2.12.10.2 平均値(mean)
3.2.12.10.3 標準偏差(SD)
3.2.12.10.4 精度(CV(%))
3.2.12.10.5 真度(accuracy)
3.2.12.10.6 回収率(Recovery)
3.2.13 分析法バリデーションパラメータの判断基準
3.2.13.1 特異性
3.2.13.2 マトリックス効果
3.2.13.3 検量線
3.2.13.4 日内再現性
3.2.13.5 日間再現性
3.2.13.6 回収率
3.2.13.7 安定性
3.2.13.8 希釈再現性
3.2.13.9 定量下限値の設定
3.2.14 分析法バリデーション報告書
3.2.15 試験関係資料の保存
3.2.16 分析法バリデーション報告書の変更
3.2.17分析法バリデーション報告書の作成及び承認
4. 報告書の作成事例
4.1 報告書の記載必須事項
4.2 報告書作成の実際
4.2.1 表題及び試験番号
4.2.2 試験目的
4.2.3 試験実施施設
4.2.4 試験委託者、委託代表者及び委託担当者
4.2.5 試験責任者(複数場所試験の場合、試験主任者)
4.2.6 試験担当者
4.2.7 遵守する信頼性の基準、準拠するGLP及びガイダンスの名称
4.2.7.1 遵守する信頼性の基準
4.2.7.2 準拠するGLP及びガイダンス
4.2.7.3 遵守する信頼性の基準
4.2.7.4 準拠するGLP及びガイダンス
4.2.7.5 遵守する信頼性の基準
4.2.7.6 準拠するGLP及びガイダンス
4.2.8 分析法バリデーション実施日程
4.2.9 測定対象標準物質及び内標準物質(IS）
4.2.9.1 測定対象標準物質
4.2.9.2 内標準物質
4.2.10 使用試薬等
4.2.10.1 試薬
4.2.10.2 ブランク血漿
4.2.11 使用機器
4.2.11.1 機器
4.2.11.2 器具
4.2.12 分析法バリデーションの実施
4.2.12.1 測定条件
4.2.12.1.1 LCの条件
4.2.12.1.2 MS/MSの条件
4.2.12.2 調製試薬
4.2.12.2.1 XXX
4.2.12.2.2 YYY
4.2.12.2.3 移動相 A:10mmol/L 酢酸アンモニウム/アセトニトリル(9：1, v/v）
4.12.2.3 洗浄液(Weak Wash):蒸留水/アセトニトリル(9：1, v/v）
4.2.12.3.1 検量線用標準試料溶液調製用標準試料溶液(標準溶液）
4.2.12.3.2 QCサンプル調製用標準試料溶液(QC標準溶液）
4.2.12.3.3 特異性用試料-2, 3調製用標準試料溶液(特異性用標準溶液）
4.2.12.3 分析法バリデーションパラメータ
4.2.12.3.1 特異性
4.2.12.3.2 マトリックス効果
4.2.12.3.3 検量線
4.2.12.3.4 日内再現性
4.2.12.3.5 日間再現性
4.2.12.3.6 回収率
4.2.12.4 安定性
4.2.12.4.1 凍結融解安定性
4.2.12.4.2 生体試料中長期保存安定性
4.2.12.4.3 生体試料中短期室温安定性
4.2.12.4.4 測定実測試料中安定性
4.2.12.4.5 標準原液室温安定性
4.2.12.4.6 標準原液保存安定性
4.2.12.5 希釈再現性
4.2.12.6 定量下限値の設定(Lower limit of quantification: LLOQ)
4.2.12.7 試料処理法
4.2.12.7.1 再現性試験用QCサンプル(LLQC, LQC, MQC, HQC)の調製
4.2.12.7.2 安定性試験用QCサンプル(LQC, MQC, HQC)の調製
4.2.12.7.3 対照試料の調製
4.2.12.8 定量値の算出法
4.2.12.9 数値の取り扱い
4.2.12.10 パラメータ計算式
4.2.12.10.1 検量線の相対誤差(RE)
4.2.12.10.2 平均値(mean)
4.2.12.10.3 標準偏差(SD)
4.2.12.10.4 精度(CV(%))
4.2.12.10.5 真度(accuracy)
4.2.12.10.6 回収率(Recovery)
4.2.12.10.7 残存率(Remaining)
4.2.13 分析法バリデーションパラメータの判断基準
4.2.13.1 特異性
4.2.13.2 マトリックス効果
4.2.13.3 検量線
4.2.13.4 日内再現性
4.2.13.5 日間再現性
4.2.13.6 回収率
4.2.13.7 安定性
4.2.13.8 希釈再現性
4.2.13.9 定量下限値の設定
4.2.14 予見することができなかった試験の信頼性に影響を及ぼす疑いのある事態および分析法
4.2.15 結果および考察
4.2.15.1 特異性
4.2.15.2 マトリックス効果
4.2.15.3 検量線
4.2.15.4 日内再現性
4.2.15.5 日間再現性
4.2.15.6 回収率
4.2.15.7 安定性
4.2.15.7.1 凍結融解安定性
4.2.15.7.2 生体試料中室温保存安定性
4.2.15.7.3 生体試料中凍結保存安定性
4.2.15.7.4 測定実測試料中安定性
4.2.15.8 希釈再現性
4.2.15.9 定量下限値(LLOQ)の設定
4.2.15.10 試験関係資料の保存
4.2.16 分析法バリデーション報告書の変更
4.2.17 分析法バリデーション報告書の作成及び承認
第10章 GLP分析法バリデーション～実施範囲・測定における判断基準等～
1. クロマトグラフ法による測定法のバリデーション
1.1 使用するマトリックス
1.2 選択性(Selectivity)
1.3 真度(accuracy)、精度(precision)
1.3.1 真度
1.3.2 精度
1.4 検量線(Calibration/Standard Curve)
1.4.1 定量下限(LLOQ)
1.4.2 検量線/濃度-レスポンス
1.5 回収率(Recovery)
1.6 安定性(Stability)
1.6.1 凍結融解安定性(Freeze and Thaw Stability)
1.6.2 短期室温安定性(Short-Term Stability at Room Temperature)
1.6.3 長期保存安定性(Long-Term Stability)
1.6.4 測定用試料中安定性(Post-Preparative Stability)
1.6.5 保存溶液中安定性(Stock Solution Stability)
1.7 その他の評価項目
1.7.1 希釈再現性
1.8 Positional Differences
2. リガンド結合法による測定法のバリデーション
2.1 特異性(specificity)と選択性(selectivity)
2.2 マトリックスの選択、サンプル調製及び最低希釈倍率
2.3 検量線
2.4 精度及び真度
2.5 安定性
2.6 希釈直線性
2.7 平行性
3. 実際の測定における留意点
3.1 測定時の判定基準
3.2 再分析(再測定、再注入)
3.3 サンプルの安定性
<第4部 種類別事例編>
第11章 種類別規格設定事例と分析法バリデーション事例
第1節 標準品における規格設定と分析法バリデーション
1．標準品設定に必要な項目
1.1 目的と試験項目
1.2 標準品の品質
1.2.1 試験の内容
1.2.2 精製法
1.3 バリデーション
1.3.1 特性解析
1.3.2 試験方法の設定
2. 開発段階における標準品設定
2.1 探索・精査
2.2 非臨床試験
2.3 臨床・申請
2.3.1 臨床試験
2.3.2 承認申請
2.4 製造販売
3. 標準品の管理と有効期限
3.1 保管容器と保管場所
3.2 有効期限の設定
3.2.1 安定性試験
3.2.2 有効期間
3.3 管理方法
4. 認証標準品と自家標準品
4.1 認証標準品の使用方法
4.2 認証標準品の使用期限
4.3 自家標準品の調製
5. 分析法の改良と標準品の評価
5.1 分析技術の進歩
5.2 標準品の更新に伴う被験物質の評価
5.2.1 分析方法の更新
5.2.2 標準品の更新
第2節 不純物規格設定事例と分析法バリデーション事例
1. 基準となる不純物プロファイル設定の要件と方法
1.1 製造時に含まれる不純物のプロファイル
1.2 保存中に増加する分解物のプロファイル
1.3 基準となる不純物プロファイルの設定
1.4 規格設定の対象となる不純物
1.5 不純物標品の合成、精製
1.6 分析法バリデーションの計画
2. 規格設定事例と分析法バリデーション事例
2.1 製造時に含まれる不純物の解析
2.2 保存中に増加する不純物の解析
2.3 基準となる不純物プロファイルの作成
2.4 構造推定および安全性確認
2.5 規格設定の対象となる不純物の選定
2.6 分析法バリデーションの計画と実行
3. 未知物質の同定法
第3節 治験薬における規格設定事例と分析法バリデーション事例
1. 分析法バリデーションを基にした試験方法の設定/事例
1.1 性状(必須項目)
1.2 確認試験(必須項目)
1.2.1 試験方法の開発
1.2.2 バリデーション法
1.3 溶出試験(必須項目:固形製剤)
1.4 不溶性異物、不溶性微粒子、実用量試験、無菌試験(必須項目：無菌性液剤)
1.5 エンドトキシン(必須項目:無菌製剤)
1.6 定量法(HPLC法による、必須項目)
1.7 類縁物質試験法(HPLC法による、Option 項目)
1.8 含量均一性試験(HPLC法による、Option 項目：固形製剤)
1.9 残留溶媒(GC法による、Option 項目：固形製剤)
1.10 その他(Option 項目)
2. 規格の設定方法と統計解析を含めた妥当性/事例
2.1 規格設定の方針
2.2 開発ステ－ジと規格設定の考え方
2.3 項目別の統計解析を含めた妥当性と事例
3. 海外データの利用及び調和
3.1規格および試験方法
3.2 外観品質に対する各国の要望の違い
4. 開発品と治験薬との関係及び治験薬GMP適用の範囲
4.1 開発品と治験薬との相違
4.2 治験薬GMP適用の範囲
第4節 生体試料における分析法バリデーション事例
1. 種類別バリデーション事例
1.1 安定性に種差のある薬物のバリデーション
1.1.1 TK定量法バリデーション
1.1.2 臨床定量法バリデーション
1.2 生体内で開環する薬物のバリデーション
1.3 DDS製剤における定量法バリデーション
1.4 組織中定量法バリデーション
1.5 非蛋白結合型濃度測定における定量法バリデーション
2. バリデーション各項目における事例
2.1 回収率
2.2 長期安定性
2.3 マトリックス効果
2.4 血液中安定性
2.5 コントロールサンプルの測定
3. 複数測定施設における分析実施事例
第5節 バイオ医薬品における規格設定・試験法の考え方
第1項 培地の品質規格の設定
1. 基本培地の選択
2. 成分の確認
3. 品質規格
第2項 バイオ医薬品の不純物管理及び分析法の確立・規格設定
1.不純物ガイドライン
2.不純物の種類
2.1 製造工程由来不純物
2.2 目的物質由来不純物
3. 分析法の確立
3.1 宿主細胞由来たん白質
3.2 宿主細胞由来DNA
4. 製造方法に沿ったBSEリスク評価
第3項 バイオ医薬品における規格設定・試験法の考え方
1. バイオ医薬品の品質確保における「規格及び試験方法」の位置づけ
2. バイオ医薬品の規格及び試験方法の設定に関連する事項
2.1 特性解析
2.1.1 バイオ医薬品の構成成分の分類と特徴
2.1.2 物理的化学的性質
2.1.3 生物活性
2.1.4 免疫化学的性質
2.1.5 純度、不純物、混入汚染物質
2.1.6 物質量
2.2 標準品及び標準物質
2.3 工程内管理
2.3.1「規格および試験方法」と工程内管理との関係
2.3.2 工程内管理試験における規格値/適否の判定基準及び処置基準値
2.3.3 原材料及び添加剤の規格及び試験方法
3. バイオ医薬品の「規格及び試験方法」の設定にあたって考慮すべきポイント
4. バイオ医薬品の「規格及び試験方法」の内容
4.1 原薬の規格及び試験方法
4.1.1 外観・性状
4.1.2 確認試験
4.1.3 純度と不純物
4.1.4 力価
4.1.5 物質量
4.2 製剤の規格及び試験方法
4.2.1 外観・性状
4.2.2 確認試験
4.2.3 純度と不純物
4.2.4 力価
4.2.5 物質量
4.2.6 その他の一般的試験項目
4.2.7 特殊な剤形のための追加試験項目
第6節 ジェネリック医薬品品質評価における規格設定事例と分析バリデーション事例
1. 規格の設定事例と妥当性確認,～溶出試験における規格設定の考え方～
1.1 医薬品溶出試験法
1.2 溶出試験の適用品目の選定の条件
1.3 溶出試験法の実際
1.4 溶出試験の自動化
1.5 医薬品溶出速度の基礎的検討とその変動要因
1.6 濡れ特性が製剤の溶出性特性に与える変動要因
1.7 原末粒子径が製剤の製剤の溶出性特性に与える変動要因
1.8 医薬品の結晶多形が製剤の溶出性特性に与える変動要因
1.9 ジェネリック医薬品の再評価
1.10 オレンジブックにおける医薬品の溶出試験の実際
2. 試験装置と溶出試験の精度
2.1 溶出試験の変動要因
2.2 溶出試験の試料サンプリング位置と溶出試験の精度
2.3 ガラスベッセルの内部形状
2.4 ガラスベッセルの内部形状と溶出試験精度との関係
2.5 溶媒中の溶存酸素の影響
3. 海外データとの調和
3.1 ジェネリック医薬品の溶出試験法による品質保証と国際調和
3.1.1 溶出試験法の国際調和
3.1.2 ジェネリック医薬品の溶出試験比較
第7節 OTC医薬品における分析法確立の留意点と規格設定事例
1. 各分析能パラメータにおける留意点
1.1 特異性
1.1.1 生薬由来成分
1.1.2 盲検体の苛酷試験
1.1.3 ベース変動
1.2 真度
1.2.1 製剤の経時変化による回収率の変化
1.2.2 抽出操作による不安定化
1.2.3 高分子ゲルの物性変化
1.3 室内再現精度
1.3.1 完全枝分かれ実験
1.3.2 スタッガード型枝分かれ実験
1.3.3 スタッガード型枝分かれ実験の実施例
2. 規格設定について
2.1 具体的な規格設定例
第8節 医療機器における分析法バリデーションの考え方
1. 医療機器の分析法とは
2. 分析法バリデーションの進め方
2.1 バイオバーデンの分析法バリデーション
2.1.1 バリデーションプロトコール例
2.1.2 リバリデーションのプロトコール例
2.2 エチレンオキサイド滅菌残留物(EO、ECH)の分析法バリデーション
2.2.1 抽出方法
2.2.2 ガスクロマトグラフィー法
2.2.3 ガスクロマトグラフィーのバリデーション項目
第9節 医薬部外品における規格設定の考え方
1. 組成評価
1.1 主成分の評価
1.2 微量危害成分の把握
2. 医薬部外品成分の規格の作成
2.1 有効成分の規格作成
2.2 添加剤成分の規格作成
第10節 化粧品における規格設定の考え方
1. 組成評価
1.1 主成分の把握
1.2 微量危害成分の把握
第11節 食品分野における分析法バリデーションの考え方と実際
1. バリデーションの考え方
2. 分析法のバリデーションの実際
2.1 IUPAC プロトコールによる試験室間共同試験
2.2 予備試験
2.3 材料調製
2.4 均質性の確認
2.5 室間共同試験の実施
2.6 統計解析
<第5部 応用・申請編>
第12章 分析法バリデーションに対するQAの関わり等の考察(私見)
1. 分析法バリデーションの重要性
2. 分析法バリデーションを実施する前に、前提となるものについて
3. 試験データ管理
4. QAが調査に関わる段階
5. 分析能パラメーターの検証について
第13章 開発ステージ毎の分析法バリデーション事例・実施範囲・リバリデーション等の考察～フルバリデーションの実施タイミング～
1. 出発物質・中間体(購入品，委託製造品)
1.1 開発前期(フェーズⅠ～Ⅱa)
1.2 開発後期(フェーズⅡb～承認)
2. 原薬
2.1 開発前期(フェーズⅠ～Ⅱa)
2.2 開発後期(フェーズⅡb～承認)
3. 製剤
3.1 開発前期(フェーズⅠ～Ⅱa)
3.2 開発後期(フェーズⅡb～承認)
第14章 医薬品における有効期間及び再テストに関する考察
1. 有効期間の設定方法
1.1 治験薬の有効期間
1.2 安定性試験の実施
1.3 安定性試験の結果からの有効期間の設定方法
1.3.1 安定性試験から有効期間を設定するにあたり、考慮すべきファクター
1.3.1.1 原薬か製剤か
1.3.1.2 保管温度は室温か、冷蔵庫か、冷凍庫か
1.3.1.3 加速条件で｢明確な品質の変化｣が認められるか
1.3.1.4 安定性試験に用いた3ロット間のデータの変動(ばらつきの程度)
1.3.1.5 安定性データにおける、医薬品の分解、数値の変動の程度
1.3.1.6 試験項目が統計解析可能な項目か
1.3.1.7 分解曲線の形
1.3.1.8 参考資料の存在等、外挿を正当化する情報の有無
1.4 有効期間、リテスト期間の延長
1.5 変更時の有効期間の再設定について
2. 再テストして用いる場合の要件
2.1 総論
2.1.1 リテスト項目
2.1.2 リテスト後の｢速やかに｣の範囲
2.1.3 原薬の保管条件とリテスト
2.1.4 リテストの回数
2.1.5 ロットリリース
第15章 変更管理の手法
第1節 分析法の変更手順
1. 変更が必要となる事例
1.1 公定書の一般試験法が改正された場合
1.2 医薬品の品質再評価による溶出試験の変更
1.3 分析機器あるいは器具(消耗品も含む)の変更に伴う分析法の変更
1.4 不純物プロファイルが変わったケ－ス
1.5 開発期間中の変更
1.6 古くに承認された製品の試験法を最近の試験法に変更するケ－ス
1.7 有害試薬を使用している場合
2. 変更時の薬事法的要件と具体的変更手順
2.1 公定書の一般試験法が改正された場合
2.2 医薬品の品質再評価による溶出試験の変更
2.3 分析機器あるいは器具（消耗品も含む）の変更に伴う分析法の変更
2.4 不純物プロファイルが変わったケ－ス
2.5 開発期間中の変更
2.6 古くに承認された製品の試験法を最近の試験法に変更するケ－ス
2.7 有害試薬を使用している場合
第2節 標準品変更への対応
1. 変更が必要となる事例
1.1 医薬品が日局に収載され、自社規格を日局に変更する場合
1.2 標準品の供給が中止される場合
1.3 純度の良い標準品の供給が可能となったとき
1.4 承認審査過程で標準品の規格及び試験方法変更の指摘を受けた場合
1.5 開発期間中の変更
2. 変更時の薬事法的要件と具体的対応方法
2.1 医薬品が日局に収載され、自社規格を日局に変更する場合
2.2 標準品の供給が中止される場合
2.3 純度の良い標準品の供給が可能となったとき
2.4 承認審査過程で標準品の規格及び試験方法変更の指摘を受けた場合
2.5 開発期間中の変更
第16章 分析法バリデーションと測定機器のCSV～両者の関係・違い・範囲・時期等～
1. データ品質保証の体系(USP 1058 In-Process Revisionより)
1.1 分析機器の適格性評価(AIQ：Analytical Instrument Qualification)
1.2 分析法バリデーション
1.3 システム適合性試験(System Suitable Tests)
1.4 サンプル(試料)のQC(品質管理）チェック
2. AIQ
2.1 AIQの対象
2.2 AIQにおける各適格性評価
2.2.1 DQ(Design Qualification)
2.2.2 IQ(Installation Qualification）
2.2.3 OQ(Operational Qualification）
2.2.4 PQ(Performance Qualificaiton）
2.3 分析機器のカテゴリ(分類)
3. 分析法バリデーション
3.1 適用範囲
3.2 バリデーションを行うべき分析法のタイプ
3.2.1 確認試験
3.2.2 純度試験における不純物の定量試験
3.2.3 純度試験における不純物の限度試験
3.2.4 原薬もしくは製剤中の有効成分または製剤中の特定成分の定量法
3.3 評価が必要な分析能パラメータ
3.4 新医薬品の規格および試験方法の設定
4. 試験室のCSV(コンピュータシステムバリデーション)
4.1 対象となるコンピュータシステム
4.2 CSVにおける各段階(例)
4.2.1 計画段階
4.2.2 開発段階
4.2.3 検証段階
4.2.4 報告段階
4.2.5 運用段階
4.3 システムのカテゴリ(分類)
4.3.1 OS(市販ソフトウェア)
4.3.2 ファームウェア
4.3.3 標準パッケージ
4.3.4 構成可能なソフトウェアパッケージ
4.3.5 カスタマイズソフトウェア
5. 試験室管理としての総合的な立証
第17章 医薬品の開発段階と分析法バリデーションの相互関係
1. 医薬品開発の課題
2. 開発段階の品質保証
3. 開発初期の分析法
4. 開発初期の分析法バリデーション
5. 開発後期の分析法バリデーション
6. 再バリデーション
7. プロセスバリデーションと分析法バリデーションの相互関係
8. 分析法の移管
9. 分析法バリデーションの評価
第18章 分析法の技術移転事例及び留意点～必要なデータ及び機密保持/契約事例・評価方法等～
1. 技術移管前の事前取り決め
2. 技術移管の実施手順
3. 技術移管事例
3.1 医薬品の場合(経口固形製剤)
3.1.1 原料
3.1.2 資材
3.1.3 中間製品
3.1.4 最終製品
3.2 治験薬の場合(経口固形製剤)
3.2.1 国内製造所から製剤受託される場合
3.2.2 海外製造所から包装受託される場合
4. 技術移管を成功させるために
4.1 移管元
4.2 移管先
4.3 両者
5. 技術移管時の留意点
第19章 分析法バリデーションとCTD-Q
第1節 分析法バリデーションとCTD-Q
1. 申請資料の作成・計画
2. 分析法バリデーションデータの申請書へのまとめ方
2.1 分析法バリデーションが記載されるCTD項目
2.2 IND，IMPD資料で記載される分析法バリデーション
3. CTD-Qに必要な分析法バリデーションの実際
3.1 申請に必要なデータ
3.2 海外データを基に申請する際,よく発生する追加試験
3.2.1 室内再現精度
3.2.2 水分の真度及び精度
3.2.3 重金属試験の添加回収試験
3. Module 3の記載例
3.1 日本申請の記載例
3.1.1 特異性
3.1.2 直線性
3.1.3 真度
3.1.4 精度
3.1.5 範囲
3.1.6 溶液安定性
3.2 海外申請の記載例
4. 適合性書面調査への対応
5.添加剤の分析法バリデーション
第2節 バイオ医薬品のCTD申請
1. ウイルス安全性の評価
1.1 細胞株(純度試験)及び原材料の評価
1.2 製造工程の評価(ウイルスクリアランス)
1.3 製品の感染性ウイルス否定試験
2. 宿主細胞の分析、由来、調製及び特性解析
2.1 細胞基材の起源、履歴
2.2 細胞基材の調製工程における親細胞株の選択および細胞加工(処理)操作
2.3 マスターセルバンク(MCB)の出発素材としてのクローン細胞株の樹立
3. セルバンクシステム，特性解析及び試験方法
3.1 セルバンクシステム
3.2 特性解析及び試験方法
第20章 生データの取扱いと適合性調査
1. 適合性書面調査における生データ：生データの定義・種類・要件
1.1 承認審査資料適合性調査について
1.2 生データの定義・種類および要件
2. 生データの記録・変更・実験(群分け、薬物調製、投与)
2.1 動物の発注から受領、投与まで
2.2 被験物質および対照物質
3. 生データの保管期間
4. 電子化の動向：電子媒体を生データとして保存する場合の留意点
4.1 規制の明確化
4.1.1 試験に係わる規制
4.1.2 電子記録に係わる規制
4.2 厚労省ER・ES指針の概説
4.2.1 電磁的記録利用のための要件
4.2.2 電磁的記録の真正性
4.2.3 電磁的記録の見読性
4.2.4 電磁的記録の保存性
4.2.5 オープン・システム利用のための要件
4.2.6 電子署名利用のための要件
4.2.7 パブリックコメントへの回答
4.3 ER・ES指針適合のための留意点について
4.3.1 コンピュータ・システム・バリデーション(CSV)
4.3.2 真正性の確保
4.3.3 バックアップ/リストアとアーカイブ/リトリーブのバリデーション
4.3.4 見読性の確保
4.3.5 保存性の確保
4.3.6 電磁的記録媒体の長期保存
4.3.7 電磁的記録媒体の真正性確保
4.3.8 見読性の長期確保
4.3.9 紙を生データとする場合
4.3.10 規制対象外の電子記録
4.4 GLP研修会における指導
4.4.1 デジタルカメラの取扱い
4.4.2 生データをプリントアウトして保管する場合について
4.4.3 旧コンピュータの保存について
4.5 FDAの指摘
4.5.1 アクセス管理(セキュリティ)
4.5.2 監査証跡
4.5.3 バックアップ
4.5.4 電子記録の完全性
4.5.5 バリデーション
5.適合性書面調査に対する対応～最近の動向・指摘のポイント・海外試験に対する適合性調査書面調査の対応等
5.1 適合性書面調査の実施状況と調査改善・変更について
5.2 非臨床試験における最近の適合性書面調査の指摘事項について
5.3 非臨床試験適合性調査試験における留意点
