発刊・体裁・価格
発刊 2009年11月 定価 75,900円 (税込(消費税10％））
体裁 B5判 499ページ ISBN 978-4-904080-40-5 →詳細、申込方法はこちらを参照
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本書のポイント
【探索】⇒【非臨床】⇒【臨床】
開発ステージ毎のポイントを1冊にまとめました！
探索薬物動態試験
●主なin vitro/vivoスクリーニング試験項目を解説！なぜ物性の最適化が必要か？カセット投与の必要性とは？
●試験項目の徹底解明・・吸収評価、分布評価、代謝評価、必須な項目とは？
●なぜ、探索DMPK試験にはハイスループット分析が必要なのか？
●探索DMPKの意義および分類、役割とは？新薬開発過程のフローにおける各DMPK試験のポジショニングとは？
●試験からヒトへの予測・・・ヒトにおけるDDIの予測、臨床DDI予測の必要性から落とし穴までをしっかりと解説！
●探索DMPK試験から非臨床試験移行への留意点とは？具体的な留意点・・代謝、薬物トランスポーター、基本物性。
非臨床薬物動態
●試験及び試験データの信頼性確保を踏まえた実施計画とは？プロトコール作成のポイント、CTD作成のためのデータパッケージを解説！
●試験を適切に計画およびデータをまとめる上での必要な統計的知識とは？実験動物を用いたin vivo薬物動態実験法から解析法！
●非臨床試験におけるADME試験の関連ガイドから、試験項目、実施のタイミングを解説！
●薬物相互作用とは？薬物相互作用を回避したドラッグデザインとは？
●MIST概要とは？毒性部門との連携をふまえた視点から解説！
●非臨床薬物動態試験から臨床薬物動態試験移行への留意点・・臨床試験に向けた準備の留意点とは？
臨床薬物動態
●臨床薬物動態試験の意義、目的。薬物動態ガイダンス・薬物相互作用ガイダンスについても詳細！
●臨床評価における民族差・・健康日本人・外国人の薬物動態とは？～解析方法、問題点も含めて解説！
●ブリッジングにおけるPK/PD試験・・民族比較、薬力学における民族間の類似性とは？
●NOMEMによる解析方法・・・基礎から応用まで、しっかりとカバー！
●マイクロドーズ臨床試験を採用する場合のメリット、実施に必要な非臨床試験とは？EU型、米国型、日本型マイクロドーズ臨床試験とは？
＜アンケート・要望から収集した魅力的なQ&A付き＞
関連書籍
2011年3月発刊 薬物動態研究におけるＬＣ/ＭＳ/ＭＳ 定量入門
執筆者一覧（敬称略）
●嶋田 薫（ラクオリア創薬（株））
●中田 雄一郎（参天製薬(株) ）
●吉田 武美（昭和大学）
●酒井 兼司（日本ベーリンガー・インゲルハイム（株））
●五十嵐 隆（日本ベーリンガー・インゲルハイム（株））
●丹羽 誠（日本化薬(株) ）
●村井 久美（(株)ＪＣＬバイオアッセイ）
●戸塚 善三郎（積水メディカル(株) ）
●古田 盛（ゼリア新薬工業(株））
●河島 浩輔（中外製薬(株））
●麻生 良典（中外製薬(株））
●神村 秀隆（アステラス製薬（株））
●堀江 透（ディ・スリー研究所）
●内藤 真策（(株）大塚製薬工場）
●伊賀 勝美（同志社女子大学）
●千葉 康司（慶應義塾大学）
●寺尾 公男（中外製薬(株) ）
●朝野 芳郎（ファイザー(株) ）
●谷河 賞彦（バイエル薬品(株) ）
●西堀 敦（（株）ベルシステム24 ）
●笠井 英史（（株）ベルシステム24）
●金子 和裕（エーザイ(株) ）
目次
第1章 探索DMPK試験の概要
1.探索DMPK試験とは？
1.1.探索DMPK試験の意義および分類
1.1.1 DMPK試験の意義
1.1.2 DMPK試験の分類
1.2 新薬開発過程のフローにおける各DMPK試験のポジショニング
1.3 探索DMPK試験の役割
2.探索DMPK試験項目
2.1 吸収評価
2.2 分布評価
2.3 代謝評価
2.4 排泄評価
2.5 探索DMPK試験として必須な項目は何か？
2.6 探索DMPK試験実践における留意点
3 探索DMPK試験の創薬への関わり
3.1 ドラッグデザインへの貢献
3.2 開発品絞込みへの関わり
4.探索段階での薬物濃度測定
4.1 コンベンショナル分析からハイスループット分析へ
4.2 探索DMPK試験にハイスループット分析がなぜ必要か？
5.ハイスループット分析へのアプローチ紹介
5.1 分析時間の短縮
5.1.1 高流速とショートカラム
5.1.2 カラム充填剤の微細化
5.1.3 モノリスカラム
5.1.4 高いカラム温度
5.2 前処理時間の短縮
5.2.1 カラムスイッチング（オンライン前処理）による直接注入
5.2.2 有機溶媒による除タンパク
5.2.3 固相抽出
5.3 測定サンプル数の削減
5.3.1 カクテル（カセット）アプローチ
5.3.1 Sample pooling
5.4 分析装置の工夫
5.4.1 HPLCからUltra performance liquid chromatography (UPLC)への変更
5.4.2 複数インレットシステム（Multiplexed Inlet System，MUX）
5.4.3 時間差クロマトグラフィー
5.4.4 MS分析でのイオン化法
5.5 ハイスループット分析での留意点
第2章 探索DMPK試験の実践と留意点
1.主なin vitroスクリーニング試験項目の解説
1.1 物性評価
1.1.1 なぜ物性の最適化が必要か？
1.1.2 溶解度測定
1.1.3 脂溶性(log P or D)および酸塩基解離定数(pKa、pKb)測定
1.2 膜透過性評価
1.2.1 なぜ膜透過性試験が重必要か？
1.2.2 膜透過性試験の種類
1.2.3 人工膜透過性（PAMPA）試験
1.2.4 生細胞を用いた膜透過性試験
1.2.5 PAMPAとCaco-2細胞膜透過性試験の使い分け
1.3 血液脳関門透過性評価
1.4 血漿タンパク結合率の評価
1.4.1 なぜ血漿タンパク結合試験が必要か？
1.4.2 結合タンパク種の同定は必要か？
1.4.3 タンパク結合率測定法の種類
1.4.4 実験方法
1.4.5 スループットを向上させるための工夫
1.5 代謝安定性評価
1.5.1 なぜ代謝安定性試験が必要か？
1.5.2 小腸と肝臓のCYP含量の比較
1.5.3 代謝安定性試験に用いる酵素源の特徴
1.5.4 実験方法
1.5.5 結果の解釈と取り扱い
1.6 CYP阻害試験
1.6.1 DDIの基礎知識
1.6.2 CYP阻害試験法の背景
1.6.3 処理能力の高いCYP阻害試験法
1.6.4 蛍光および発光基質法の特徴
1.6.5 カクテル基質アプローチの特徴
1.6.6 基質のカクテルデザイン
1.6.7 カクテル基質をデザインする際に考慮する因子
1.6.8 カクテル基質アプローチでの測定装置
1.6.9 カクテル基質によるCYP阻害試験方法
1.6.10カクテル基質アプローチ法の実践
1.6.11シングル基質，カクテル基質および蛍光（発光）基質アプローチの比較
1.6.12CYP阻害試験の戦略的アプローチ
1.6.13探索段階で評価すべきCYP分子種は？
1.6.14創薬初期段階でのCYP阻害評価においてIC50値を求める必要かあるか？
1.6.15CYP阻害様式
1.6.16TDI評価法
1.7 CYP誘導試験
1.7.1 DDIにおけるCYP誘導のポジショニング
1.7.2 CYP誘導のメカニズムとその試験法
1.7.3 凍結ヒト肝細胞を用いたCYP誘導試験の留意点
1.7.4 結果の表示と解釈
1.7.5 PXRレポータージーンアッセイとCYP3A4/5活性の相関
1.8 代謝に関与するCYP分子種同定
1.8.1 CYP分子種同定がなぜ必要か？
1.8.2 分子種同定法
1.9 反応性代謝物
1.9.1 反応性代謝物とは？
1.9.2 GSH adduct assay
1.9.3 反応性代謝物のグルタチオン付加体の検出
1.9.4 アシルグルクロン酸抱合体の検出
1.9.5 反応性代謝物の生成回避のためのワークフロー
1.10 代謝物構造解析
1.11 薬物トランスポーター
1.11.1 トランスポーターとは？
1.11.2 トランスポーター試験
2.In vivoスクリーニング試験項目の解説
2.1 主なIn vivo試験項目
2.2 カセット投与
2.2.1 カセット投与がなぜ必要か？
2.2.2 カセット投与とは？
2.2.3 カセット投与で考慮すべき点は？
2.2.4 カセット投与の信頼性
2.3 サンプルプーリング
3.探索DMPK試験からのヒトへの予測
3.1 ヒトにおけるDDIの予測
3.1.1 臨床DDIの予測はなぜ必要か？
3.1.2 臨床DDIの予測について
3.1.3 臨床DDI予測の落とし穴
4.今後の探索DMPK試験に望むこと
4.1 成功確率を高めるための新しい観点からの試験系構築
4.2 創薬への積極的貢献
4.3 クリアランスバランス
第3章 探索DMPK試験に関するQ&A
第1問 CYP阻害作用と血漿タンパク結合において２つの作用は少し構造が変わっただけで、大きく値が異なってくる。理論的に改善する良い方法は？
第2問 CYP阻害、タンパク結合しやすい構造はあるのか？
第3問 溶解度、脂溶性度、膜透過性などを簡便に測定（予測）できる方法はあるのか？
第4問 溶解度、脂溶性、膜透過性等を測定するのに HPLC法、コンピュータによる予測法などは利用するに値するのか？
第5問 in vitroのヒト肝ミクロソームを用いたCYP３A4阻害試験において、試験化合物がミダゾラムの代謝活性を促進する作用が見られた。どのように解釈すればよいのか？
また、臨床試験等においてもこのような現象がみられることがあるのか？他の分子種についてはこういった事例はないのか？
第6問 ヒト肝ミクロソームでの代謝阻害作用の評価を行なう上で、単一の基質ではなく、カクテル基質を用いる場合の留意点とは？
第7問 食品（原料）の場合に、化合物ではなくCrudeなものがほとんどであり、Crudeのままで食品―医薬品の相互作用を 評価することに問題はないのか？
第8問 酵素誘導について、探索段階での手法、判断、臨床での意義とは？
第9問 CYP阻害試験におけるミクロソームを用いた手法とリコンビナントの単一発現タンパクを用いた手法の結果とその解釈とは？
第10問 探索段階で要求される、ラボノートの記載内容、記載方法、信頼性基準とは？
第11問 探索段階で必要な実験のn数とは？
第12問 探索試験を外部の受託会社に委託する際の注意事項とは？
第4章 探索DMPK試験から非臨床試験移行への留意点
1.非臨床試験からの見た探索DMPK試験
2.具体的な留意点
2.1 代謝
2.2 薬物トランスポーター
2.3 基本物性
第1章 非臨床薬物動態試験概要
第1節 非臨床薬物動態試験の意義と目的
第2節 非臨床薬物動態試験ガイドライン
1.非臨床薬物動態試験ガイドライン
2.被験物質
2.1 試験系
2.2 投与経路
2.3 投与量
2.4 投与期間、投与間隔
2.5 定量法
3.吸収試験
3.1 臨床において吸収が問題になった例
3.2 腸管吸収に関連する最近の動向
4.分布試験
4.1 胎盤・胎児移行性試験
4.1.1 医薬品の胎児移行による毒性発現の例
4.2 薬物の血中存在状態（分布を左右する因子）と組織分布と毒性発現の例
5.代謝試験
5.1 被験物質の薬物代謝酵素の誘導や阻害とその種差
6.排泄試験
6.1 排泄過程の最近の動向
第2章 非臨床薬物動態試験の実践と留意点
第1節 試験及び試験データの信頼性確保をふまえた実施計画
1.プロトコール作成のポイント
2.試験実施上の留意点
2.1 予備試験
2.2 本試験
3.CTD作成のための非臨床薬物動態試験データパッケージ
4.ガイドライン
5.信頼性確保（QC）・保証（QA）
5.1 QC業務の外部委託機関の利用
5.2 GLP like
第2節 薬物動態解析
第1項 統計解析の基礎知識～関連用語や略語の理解も含めた～
1.試験を適切に計画するうえで必要となる統計的知識 ～ ランダム化
2.データをまとめる上で必要となる統計的知識 ～ 要約統計量
2.1 平均値と標準偏差
2.2 Cmax, AUCの分布とそのまとめ方
第2項 実験動物を用いたin vivo薬物動態実験法、解析法
1.試験デザインの前提となる実験手技の解説
1.1 投与方法
1.2 投与薬液及び媒体
1.3 絶食
1.4 麻酔
1.5 採血
1.6 抗凝固剤
2.試験デザインと解析方法
2.1 吸収試験
2.1.1 試験デザイン
2.1.2 解析方法（薬物動態パラメータの算出）
2.1.3 解析方法（薬物動態の線形性の検討）
2.2 分布試験
2.2.1 試験デザイン
2.2.2 解析方法
2.3 代謝試験
2.3.1 試験デザイン
2.3.2 解析方法
2.4 排泄試験
2.4.1 試験デザイン
2.4.2 解析方法
第3節 血中農度とパラメータ～動物実験から得られる薬物血中濃度推移～
1.血中薬物濃度測定法の開発及びバリデーション試験
1.1 LC-MS/MSを用いた血中薬物濃度測定法の開発
1.1.1 MS/MS条件の設定：測定対象標準物質及び内標準物質のモニターイオン選択
1.1.2 LC条件の設定：移動相とLCカラム
1.1.3 LC-MS/MSのレファレンスによる検量線範囲の確認
1.1.4 生体試料添加試料による検量線作成
1.1.5 予備的なバリデーション
1.2 LC-MS/MSを用いた血中薬物濃度測定における分析法バリデーション試験
1.2.1 分析法バリデーション計画
1.2.2 分析法バリデーションの実施
1.2.3 分析法バリデーション報告
2.血中薬物濃度測定試験とそのまとめ方
2.1 薬物濃度測定の計画書
2.2 薬物濃度測定の実施
2.3 薬物濃度測定の報告書
3.動物実験におけるパラメータ計算
3.1 動物を用いた非臨床薬物動態試験の検討項目
3.2 実測定濃度データから直接算出するパラメータ
3.3 モーメント解析で求めるパラメータ
3.4 血中濃度推移を解析するための基本モデル
3.4.1 1-コンパートメントモデル
3.4.2 1次吸収1-コンパートメントモデル
第4節 薬物相互作用
第1項 薬物相互作用とは？
第2項 薬物動態学的相互作用～重要性も踏まえた～
第3項 CYPによる薬物代謝
1.CYPサブファミリー
2.主要なCYP分子種の性質
3.CYPの遺伝的多型
第4項 薬物の相互作用を回避したドラッグデザイン
1.(CYP1A1&2)エトキシレゾルフィン脱エチル化活性
2.(CYP2A6)クマリン水酸化活性
3.(CYP2B6)7-ベンジルオキシレゾルフィン脱ベンジル化活性
4.(CYP2C8,9)トルブタミド水酸化活性
5.(CYP2C19)S-メフェニトイン水酸化活性
6.(CYP2D6)ブフラロール水酸化活性
7.(CYP2E1)クロロゾキサゾン水酸化活性
8.(CYP3A4)ニフェジピン酸化活性
9.（CYP3A4）テストステロン6b水酸化活性
第5節 臨床薬物動態試験の設定と予測
1．ヒトに初めて投与する試験（First in man）の留意点
2．初回投与量の設定方法
3．クリアランス理論による予測
4．薬物動態の予測と特殊集団を用いた臨床試験
5．臨床薬物動態試験の実施における留意点
5.5.1 治験実施計画書および解析計画書の立案
5.5.2 母集団薬物動態モデルの構築
第6節 非臨床試験におけるADME試験
1.非臨床試験におけるADME試験の関連ガイドライン
2.試験項目および実施タイミングとは？
3.申請資料作成における留意点
第3章 MIST（Metabolite in safety test）
第1節 MIST概要～毒性部門との連携をふまえた～
1.医薬品開発における代謝物の意義
2.安全性試験における代謝物の評価に関わるガイダンス・ガイドライン
3.毒性試験と薬物動態試験の連携
3.1 ステージI（臨床試験前）
3.1.1 探索段階
3.1.2 前臨床段階
3.2 ステージII（臨床試験時での確認・検証）
3.3 ステージIII（安全性で評価すべき代謝物が存在）
4.代謝物の毒性評価における問題点－薬物動態的観点から－
第2節 ヒト由来試料を用いたin vitro試験、ヒト化動物を用いたin vivo試験によるヒト血中代謝物の予測
1.ヒト試料を用いたin vitro試験によるヒト代謝物の予測性
1.1 In vitro代謝試験
1.2 ファイザー社化合物＆市販化合物でのin vivo予測
1.3 リリー社化合物でのin vivo予測
2.ヒト肝キメラマウスのヒト血中代謝物予測における優位性
2.1 ヒト肝キメラマウス
2.2 ヒト肝移植で高い代謝物血中濃度を示した事例（Debrisoquine, Warfarin）
2.3 ヒトin vivo代謝予測が良好あるいは期待される事例（Compound A、B、Y）
2.4 ヒトin vivo代謝予測に失敗した事例（Amosulalol, Compound X）
2.5 ヒト血中代謝物予測システムとしての考察
第4章 CTD 申請（２，６薬物動態CTD-S）
第1節 構成
1.CTDの構成
2.承認申請書に添付すべき資料の構成
3.承認申請書に添付すべき資料の編集時の留意点
4.薬物動態試験概要文の作成
第2節 信頼性確保のための留意点
1.数値の照合、整合性のチェック
2.プロトコールと試験実施の時系列的整合性
3.資料などに不備があった際の対処法
第3節 ＣＴＤ作成のポイント
1.非臨床試験と臨床試験との整合性
2.治験段階での適正使用情報の収集
3.承認可能な医薬品の一般原則
第5章 非臨床薬物動態試験に関するQ&A
第1問 サルは人間に近い動物なのか？
第2問 ラット、マウス、イヌを動物実験的に用いているが、どう処理したらヒトモデルに近づけられるか？
第3問 イヌだけ明らかに他の種と異なるPKだったが、除外動物として除外しても良いのか？
第4問 イヌにおいてもヒトと同じ様に薬物代謝酵素の遺伝多型が存在するの？
第5問 動物データからヒトの予測性について
第6問 実験に使われる各種動物における、体内動態の影響を与える性質の違いとは？
第6章 非臨床薬物動態試験から臨床薬物動態試験移行への留意点
第1節 前臨床薬物動態試験一般
第1項 研究開発の流れとADME試験実施時の留意点
1.創薬研究・開発研究の流れにおける前臨床研究
2.リード最適化における安全性・物性・動態試験の実施計画
3.候補化合物の非臨床試験の実施計画
第2項 臨床試験に向けた準備の留意点
1.グローバル開発に向けた対応
2.バイオアナリシス
3.IND申請に向けた報告書の作成
4.臨床試験におけるプロトコール作成時の対応
第2節 前臨床動態と臨床動態の照合
第1項 第1相試験初期における動態解析
第2項 線形性の確認
1.クリアランスの用量依存性
2.線形性の検証
3.吸収性に問題のある化合物に対する製剤学的アプローチ
4.有効性の確保
5.遺伝子多型による血中濃度の変動を見据えた対応
第3項 安全性の担保
1.代謝物の安全性に関するガイダンス
2.安全性担保の確認の例
3.安全性担保に問題が指摘された例
4.ヒトにおける代謝物のAUCの予測
第3節 臨床試験の結果を見据えた非臨床研究の方向
1.Attritionの理由
2.反応性代謝物に着眼した化合物の最適化
3.ファーマコジノミックスを駆使した副作用の回避
第1章 臨床薬物動態試験の概要
第1節 臨床薬物動態試験の意義・目的
第2節 新医薬品承認審査における臨床薬物動態
1.申請資料中の臨床薬物動態情報
2.審査報告書に見る臨床薬物動態の議論
第2章 薬物動態ガイダンス・薬物相互作用ガイダンスについて
1.医薬品の臨床薬物動態試験について（医薬審発第796号）
1.1 定量法に関する留意点
1.2 製剤に関する留意点
1.3 臨床薬物動態の試験方法
1.4 ADMEに関する留意点
1.5 肝機能障害患者に関する試験方法
1.6 腎機能障害患者を対象にした試験方法
2.薬物相互作用の検討方法について（医薬審第813号）
2.1 薬物動態学的相互作用（ pharmacokinetic drug interaction ）
2.2 臨床試験実施の考え方
第3章 臨床評価における民族差
1.健康日本人・外国人の薬物動態～解析方法，問題点も含めて～
2.ブリッジングにおけるPK/PD試験
2.1 民族比較
2.2 薬力学における民族間の類似性
2.3 臨床評価における民族差
3.個体差に関する留意事項～年齢，性，薬理遺伝などを含めた～
4.海外PK/PDデータ活用
第4章 医薬品開発のためのPK/PD解析
第1節 PK/PDの基本
第2節 PKとPDを統合するための基本概念
第3節 PK/PD解析の実例
第4節 PK/PD解析における効果の指標と薬物濃度の関係
第5章 NONMEMによる解析法
第1節 NONMEM解析用データセットの作成
1.NONMEM解析用データセットの例と一般的原則
2.その他の変数
2.1 RATE
2.2 DATE、DAT1、DAT2、DAT3、TIME
2.3 EVID（Event ID）、MDV（Missing Dependent Variable）
2.4 ADDL、II、SS
第2節 NONMEMコントロールファイルの作成
1.コントロールファイル作成上の全般的な原則
2.$PROB
3.$INPUT
4.$DATA
5.$SUBROUTINES
6.$PK
7.$THETA
8.$OMEGA
9.$ERROR
10.$SIGMA
11.$EST
12.$COV
13.$TABLE
14.$SCAT
15.その他
第3節 解析結果出力ファイルの見方
第4節 モデルの選択法と解析結果のバリデーション
1.モデル選択法
1.1 尤度比検定
1.2 Wald検定
1.3 残差診断
2.モデルバリデーション
第6章 マイクロドーズ臨床試験～海外実施要件，安全性の検討もふまえた～
第1節 マイクロドーズ臨床試験とは？
第2節 EU型・米国型・日本型マイクロドーズ臨床試験とは？
第3節 マイクロドーズ臨床試験を採用する場合の製薬企業におけるメリット
第4節 マイクロドーズ臨床試験の実施に必要な非臨床試験とは？
第7章 臨床試験に関するQ&A
第1問 医薬品の成功確率を早期臨床試験で検討する方法についてイメージング技術は有効か？
第2問 医薬品の成功確率を早期臨床試験で検討する方法において化合物特性について留意すべき点はどこか？
