執筆者
財団法人 日本食品分析センター 多摩研究所 副所長 獣医学博士 勝田 真一 先生
著者略歴
1961年 大阪生まれ
1986年 大阪府立大学大学院農学研究科獣医学専攻修了
同年 財団法人日本食品分析センター大阪支所勤務
1993年 同 多摩研究所勤務
1997年 財団法人佐々木研究所病理部研究生
1999年 東京農工大学農学部獣医学科産学共同研究員
1999年 財団法人日本食品分析センター多摩研究所勤務
2006年 同 千歳研究所勤務
2014年 一般財団法人日本食品分析センター多摩研究所 副所長 現在に至る
発刊・体裁・価格
発刊 2014年11月10日 定価 38,500円(税込（消費税10％))
体裁 B5判 197ページ ISBN 978-4-86502-067-0 →詳細、申込方法はこちらを参照
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本書のポイント
直接アンケートを実施し、集めた90問以上の問題点・疑問を丁寧に回答！
2013年3月に発刊した【＜新ガイダンス対応＞医療機器の生物学的安全性試験】書籍をご購入された方々から、ご質問を多々頂き、Q&A形式にて回答！
一定の経験や知識がある方だけでなく、そうでない場合もあるかと思われますので、ご質問の回答だけでなく、ご質問のベースとなっている情報と周辺情報もなるべく記載。
＜Q&A形式で回答（一部抜粋）＞
◎Amesと染色体異常試験は必ずどちらとも実施する必要があるか？
【回答】
結論から申し上げて、両試験データは必須です。国内20号ガイダンス及びISO10993-3:2003の要求事項だからです。まずは20号ガイダンスを見てみますと・・・・・（以下省略）
目次
第1章 医療機器GLPとその概要
第01問 GLPの必要性とは？
第02問 非臨床試験の考え方、進め方について業務上困っている
第03問 本邦において医薬品GLPとは別に医療機器GLPが設けられている意義について教えて欲しい
第04問 各国規制において、GLPに基づく試験が要求されているが、GLPが要求される試験（GLPの守備範囲）を教えて欲しい
第05問 国際的なハーモナイズについてどのように考えているか？
第06問 試験委託する際の実施機関の選択における注意点とは？
第07問 「複数場所試験」の試験委託者への影響は？
第08問 開発段階で安全性を確認したいが、GLPで実施する必要があるか？
第09問 ガイダンスにおいて、「生体適合性評価は、教育・訓練が十分になされ、経験豊富な専門家によって行わなければならない」とあるが、「教育・訓練が十分になされ、経験豊富な専門家」とは具体的にはどういうことか。（例えば、申請業務○年以上、学歴（専門課程が生物学？））
また、資格要件を明確にしてISO 13485のQMSシステムによって管理した方がよいか？
第10問 大型動物を使用したGLP動物試験施設の探索・・困っているので、教えて欲しい
第11問 資料保管について、概ね5年間としているが、体内に長期にわたって留置するような医療機器についても、より長期の資料保存が必要ではないという理解でよいか？
第12問 GLP試験において、試験期間中の被験物質の安定性を担保することが求められているが、例えば、薬食機発第0905001号「医療機器の有効期間の設定と安定性試験について」における「これまでの知見等から3年を超える安定性がよく知られているもの」に該当するなど、
文献や公的規格などにより経時的に安定であることを説明することができる場合は、試験データを取得することなく、文献等より被験物質の安定性を示すことは可能だろうか？
第13問 海外のGLPラボを利用する際の注意事項を挙げて欲しい
第14問 海外のラボで信頼性基準を適用して試験は可能か？
第15問 過去に取得したデータはいつまで有効か？
第16問 エンドトキシン試験をGLPで実施する必要があるか？
第17問 GLPの適用外となる試験とは何か？
第2章 生物学的安全性の考え方
第01問 医療機器の生物学的安全性試験に関する情報はどのように収集すればよいのか？
第02問 リスク分析について・・・リスクの考え方などを教えて欲しい
第03問 生物学的安全性試験のガイドラインとISOの記載の相違点について、どのように考えるべきか。また、整合を取る予定はあるか？
第04問 リスクマネジメントプロセスにおいて、生物学的安全性評価を実施するかどうか、また実施する場合には開発工程のどのタイミングで評価を行うべきかを決定する場合の、判断材料について教えて欲しい
第05問 生物学的評価をリスクマネジメントで実施した事例などはあるか？
第06問 弊社が扱っている歯科材料はほぼクラスⅡであるが、歯科材料にはどの程度、生物学的安全性の評価が要求されるのか？
第07問 製品サイズ等を考慮した時の試験検査の選択について教えて欲しい
第08問 プレフィルドシリンジタイプの医療機器（シリンジの中身が医療機器で、シリンジに充填されている）の場合、そのシリンジは生体に接触することはないが、生物学的安全性の評価は必要だろうか？また、評価が必要な場合、どのような生物学的安全性の評価が要求されるか？
更に、そのシリンジのどの部分が試験試料となるか？背景: シリンジの中身が医療機器の場合、20号ガイダンスで示された考慮すべき評価項目に従って生物学的安全性試験を選択するが、その容器については生体とは接触することとがないため、どのような基準で試験項目を選択するのかわからない。
また、試験試料については、シリンジの全てを抽出するのか、或いは部分的に抽出するのか、部分的であればどのような基準で抽出する部分を選択するのかわからない。
第09問 短・中期接触する医療機器について、遺伝毒性試験が求められない理由について教えて欲しい
第10問 ISO10993-1:2009の4.3項での、意図的な添加物とは、製造工程での混入物、残留物の取扱いとは？
第11問 新ガイダンスとISOの相違点は？
第12問 旧/新のガイダンス比較（表等あれば）をわかりやすく教えて欲しい
第13問 三極で必要とされる試験（またその内容）の相違点が表形式などで示して欲しい
第3章 生物学的安全性試験
第01問 生体適合性のサンプル選定について（妥当性のある根拠）とは？
第02問 根管充填材のような歯科用医療機器は根尖周囲組織への評価をするため、根管充填使用模擬試験を実施するようになっているが、当方で調べた限りでは、日本で実施ができる試験機関がみつからなかった。
この場合にはリスク分析（例えば他の組織での評価や他の試験で代用）により評価する事になるが、具体的にはどのようにすればよいだろうか？
第03問 体内埋め込み型（埋植期間は30日以上）の生分解性材料については、ISO10993-9や-16にて分解試験の試験計画を立て、毒性動態を確認が必須とされているが、具体的にはどのような試験で体内動態や生物学的安全性の評価を行えばよいのかわからない。
埋め込み型生分解性材料の生物学的安全性評価についての考え方を教えて欲しい（生物学的安全性評価の評価項目と合否判定の基準の詳細も教えていただきたい）
第04問 生体吸収性材料の生物学的安全性評価の注意点とは？
第05問 生物学的安全性評価の上位概念としてリスクマネジメントがありますが、吸収性材料について考察すべきリスクとは？
第06問 結果が陽性だった場合=NGとするのではなく、どのような（考え方）リスクを検討したのか、実例が知りたい
第07問 各試験結果が陽性であった場合、ヒトの臨床適用では、どのような反応、影響、健康被害になるのか概略を教えて欲しい
第08問 細胞毒性の定性的評価基準について、例えばクラスや機器の種類などによって、受け入れられる細胞毒性が変化するものと承知しているが、その理解に間違いはないか？
第09問 細胞毒性試験について・・・日本では高感度で定量的な方法が推奨されているが、寒天重層法との相違点とは？
第10問 細胞毒性試験でIC50=50%というのはどのようなことを意味するのか？
第11問 【＜新ガイダンス対応＞医療機器の生物学的安全性試験】のP54には、細胞毒性試験の細胞株とin vivo（生体内）での有害作用は完全に一致しない旨の記載がある。細胞毒性試験とin
vivoの試験では、一般に細胞毒性試験の感度が高いと考えられていることから、
ある試験検体で細胞毒性試験が陽性、in vivoの試験が陰性の場合、この不一致が、細胞株とin vivoの有害作用の不一致によるものなのか、細胞毒性試験とin
vivo試験の感度の違いによるものなのか、どちらに該当するのかはどのように判断すれば良いのだろうか？
第12問 眼粘膜に接触する製品の場合の細胞毒性試験では、直接接触法又はそれに類似する方法での試験が求められている。その根拠は何か？また、一時的接触機器についても直接接触法等で評価する必要があるだろうか？
第13問 LLNAはLLNA-DA法の評価でも差し支えないか？
第14問 LLNAは、原材料を単一に評価する場合、体内植込み機器でない場合、また金属一般でない場合などは認められつつあるのか？
第15問 感作性試験について・・・日本ではMaximization Testが推奨されてきたが、新ガイダンスではLocal Lymph Node Assayの受け入れが可能となった。留意点はどこか？
第16問 感作性試験において、何れの溶媒を使用しても抽出物がほとんどなく、試験に必要な抽出物の量を確保するのが困難な場合の対応とは？
第17問 眼刺激性について、McDonald-Shaddck法やDraizeあるいは改良Draize法による評価が受け入れられる可能性はあるか？
第18問 刺激性試験/皮内反応試験について・・両方の試験とも実施する必要があるのか？
第19問 家兎眼装用試験において、日本では病理組織像写真の添付が求められるが、海外施設の試験報告書では添付されていない場合が多くある。対策はあるか？
第20問 Amesと染色体異常試験は必ずどちらも実施する必要があるか？
第21問 遺伝毒性試験では材料から抽出物が得られるか得られないかの判断基準が設定されている。0.5g未満の医療機器で抽出率が1.05%程度であった場合、抽出物による試験を採用すべきか？
第22問 遺伝毒性の染色体異常は疑陽性、復帰突然変異は陰性の場合にどのように考えたらよいか？
第23問 亜急性全身毒性試験は、新ガイダンスではその機器分類によりISO10993と同様となったが、どこかに相違点は残っているか？
第24問 発熱性物質試験は新ガイダンスでも要求されるが、ISO10993では選択項目に発熱性物質試験が挙げられていない。国内申請において、どのような場合に発熱性物質試験が求められるのか？
第25問 埋植試験と亜急性全身毒性試験を兼ねたデータは有効か？
第26問 埋植試験の試験期間はどのように設定するのが良いか？
第27問 骨内埋植試験報告書に病理組織学的なスライド標本上で埋植物が埋植部位にないという記載があった。これに関する質問。
① 組織学的スライド標本上で埋植物が埋植部位にないということは多いものか？
② この試験はGLPで実施されている試験だったが、申請した場合には標本作製の手法について問題ありとの判断がされるのだろうか？
③ 報告書には、トリミング時に埋植物が埋植部位にあったとの記載のみで、なぜスライド上にないのか考察、説明がなかった。このままで申請した場合に受け入れられるのか？
④申請に際して要求される項目として考えられることは何か？例えば、なぜ無いのか、吸収、分解のほか、標本作成時の操作（トリミング時の物理的影響、溶媒等による影響等）による原因について説明が必要として、どこまで明らかにする必要があるのか？
⑤ 報告書に記載すべきことは何か？例えば、評価に用いたスライドの写真を添付し、埋植部に埋植物がないことの考察、そのことが影響を及ぼさないことの説明をすればよいのか？
第28問 新ガイダンスで行う感作性試験や遺伝毒性試験のための抽出率、抽出物作製等の判断基準や考え方とは？
第29問 医療用具の使用形態から、抽出を循環系で実施することは可能か？
第30問 組織再生のための脱細胞組織の生物学的安全性評価のポイント、注意点とは？
第31問 DirectとIn-Directは実際にはどのような差があるのか？
第32問 生物学的安全性試験として様々な生物学的試験を行っているが、 それらの試験方法自体の適確性を分析法バリデーションを行って裏付けるべきか、そこまで対応しなくてもいいのか疑問である。
（例えば、一般的に規定されている試験方法を用いる際は試験方法そのものの適確性を確認する必要はない等）
第33問 検体選定についてのポイントについて解説して欲しい
第34問 検体について・・部品ごとにばらした状態で検体としても良いか否か？（出荷する医療機器と同じ姿でなければならないか）
第35問 製品をまとめて1回の試験で実施可能か。可能な場合、その注意事項とは？（企業側としては実施費用が高いのでコストを抑えるための手段があればうれしい）
第36問 同一の材料を複数の製品に使用しており、製品によって複数の滅菌方法（EOG滅菌、高圧蒸気滅菌、放射線滅菌）を採用している場合、試験はそれぞれの滅菌方法で処理した被験物質で実施する必要があるか。どれか1つの滅菌法で代表させることはできないか？
第37問 複数の着色材を用いて規格を区別しているような場合、使用する全ての着色材を所定量（各色ごとの使用量）添加した1つの材料を作製し試験することで、各色ごとに着色材料を用意し試験することの代替になるか？
第38問 最終検体でなく、複数の部材を組み合わせて試験をした場合、その個々の部材の安全性はどの程度担保されるといえるか？
第39問 ある最終検体で試験をした結果を、その中の1つの原材料を担保するために使用できるか？
第40問 変更する部分のみ試験をし、その試験と以前の試験結果（変更する部分以外の原材料を試験した結果）を併せて安全性を検証できるか？
第41問 配合割合を変える際、その配合を3つの原材料を混ぜる場合、その個々の原材料3種類100%で製造して、それぞれ試験するべきであるか、それとも相互作用を考えてまぜて試験するべきか。その場合は試験のための特別な検体を製造して試験することが可能であるか？
第42問 色素は異なるがその他の原材料が同一である場合、そのすべての色素別にすべての試験を実施するべきであるか？
第43問 色素が異なるが、その他の原材料が同一である場合、その色素をすべて混ぜて1回の試験の担保で検証できるか？
第44問 ISO10993-12:2012では「表面積」換算で抽出することになっているが、カテーテルのような不規則で複合原材料の場合は「表面積」換算は困難である。「重量」と「表面積」どちらが適切であるのか？
第45問 CEマークを取得、更にPMDAの審査を受ける場合、そのどちらもほぼ同じ試験項目と考えてよいか？
第46問 体液に接触しない部材は試験検体に含まない方がよいか？
第47問 体液に接触しない部材の安全性の確認は全く不要であると判断することができるか？
第48問 試験方法の優先度選択について教えて欲しい
第49問 安全係数の考え方とは？
第50問 材料の毒性や為害性の一次評価や簡単なスクリーニングをする場合の効果的な方法等があるか？
第51問 医療機器は多種多様であり、それにより生物学的安全性試験の試料取扱い、試験方法等が異なるので、医療機器の種類別の具体例を上げて欲しい
第52問 必ずしも通知で要求されている星取表通りの試験実施は不要の場合があるそうだが、具体例を挙げて欲しい
第53問 試験方法、被験物質の必要量等に関する国内法と海外法（ISO 10993）の相違、海外法のPMDA受入れ現状など教えて欲しい
第54問 日本食品分析センターや食品薬品安全センターでは、試験委託者の製造販売承認申請におけるPMDA照会対応のアドバイザーをしているので、その事例など示し欲しい
第4章 その他
第01問 半永久的に体内に留置するが安定であり、溶出物などの全身曝露が極めて低い医療機器について、亜慢性あるいは慢性毒性試験実施の必要性は無いと考えてよいか？
第02問 どのような医療機器に亜慢性毒性試験が必要か？
第03問 材料の化学的キャラクタリゼーションにおいて、どこまでの評価を行ったらいいのか分りにくいが、医療機器のカテゴリ別に該当する評価項目について、浸出物、代謝物、分解物を含めた考察が必要か。類似医療機器でも使用前例があれば省略してもよいか？
第04問 FDA-GLPで実施した海外試験で、安定性試験データが添付されていなかった場合、安定性に関する何らかの情報や根拠をもって試験データが受け入れられるか？
第05問 1回の生物学的試験で、日米欧三極承認取得するための効率的な方法の有無？
第06問 国内申請後に海外申請も考えているが試験方法とは？
第07問 使用している原材料が入手不可能になり、同一CAS No.の代替品を使用したい場合、それについて全ての生物学的試験をやり直さないとならないか？
第08問 有機溶媒での抽出について解説して欲しい
第09問 新ガイダンスの付録に記載されている抽出の3条件はどのように判定するのか？
第10問 日米間でよく見られる安全性試験方法の違いと、異なる試験方法で実施された試験データを日本で受け入れてもらう方法があるか？
